早卵泡期长效长方案与拮抗剂方案在卵巢正常反应人群中的应用比较

帅 妹，伍琼芳

(1.赣州市妇幼保健院生殖与遗传科，江西 赣州 341000；2.江西省妇幼保健院，江西 南昌 330000)

随着辅助生殖技术的发展，如何在提高临床妊娠率的同时降低并发症的发生受到越来越多的专家学者的重视。IVF-ET助孕常见并发症为卵巢过度刺激综合征(OHSS)。研究提示, 在所有促排卵周期中, 轻-中度OHSS的发生率是10%～15%, 重度OHSS的发生率是1%～2%[1-2], 甚至有血栓性致死病例的报道[3-4]。其发病率的高低与体外受精(in vitro fertilization, IVF)促排卵方案、诱导排卵习惯以及IVF取消周期标准有关。目前很多学者研究激动剂和拮抗剂方案结局，认为妊娠率无明显差异，激动剂OHSS风险增加。对于激动剂方案中的早卵泡长效长方案和拮抗剂方案在正常反应人群中应用的文献报道相对较少。本课题回顾性研究在本中心接受早卵泡期长效长方案及拮抗剂方案两种不同诱导排卵IVF助孕的正常反应人群临床结局并进行比较，报道如下。

1 资料与方法

1.1研究对象分析本院2018年10月-2019年10月收治的卵巢正常反应试管助孕患者200例，随机分为A组：早卵泡期长效长方案100例；B组：拮抗剂方案100例。 纳入标准: 年龄≤35岁；月经规律，周期21～35 d, 经期3～7 d；18≤BMI≤25；基础FSH<10 U·L-1；AFC 6～16个；AMH 1.1～3.9 ng·mL-1；不孕年限≥1 年。

IVF助孕指征：盆腔输卵管因素；第一次IVF/ICSI-ET治疗。有以下指标者剔除：具有以下子宫异常的患者：子宫畸形(单角子宫、双角子宫、双子宫、纵隔子宫)；子宫腺肌症；子宫肌瘤患者(肌瘤大于3 cm或与内膜关系密切)；粘膜下子宫肌瘤未治疗者；复发性流产史、不良孕产史；夫妻双方任何一方染色体异常；有辅助生育技术禁忌症或妊娠禁忌症的患者；多囊卵巢综合征。

1.2研究方法早卵泡期长效长方案组(100例)：月经第2～3天应用长效GnRH-a(达菲林, 博福益普生, 法国)3.75 mg进行垂体降调节;降调节28～35 d后复查超声及内分泌, 达到垂体降调节标准 (LH<5 IU·L-1，FSH<5 IU·L-1，E2<50 pmol·L-1，子宫内膜厚度<5 mm, 根据患者年龄、BMI、内分泌水平、窦卵泡数 (AFC) 等, 给予Gn(100～225 U)进行控制性促排卵, 根据患者卵巢反应及卵泡生长情况及时调整促性腺激素 (Gn) 用量, 必要时加用人绝经期促性腺激素 (HMG, 珠海丽珠医药)。当至少2个卵泡直接达18 mm或3个卵泡直接达17 mm时给予HCG扳机，34～36 h后在经阴道超声下取卵。

拮抗剂方案组 (固定方案) (100例):于月经第2～3天启动Gn(100～225 U)促排卵， Gn第5日始加250 μg GnRH-A(加尼瑞克)至HCG日； 当至少2个卵泡直接达18 mm或3个卵泡直接达17 mm时给予HCG扳机，36 h后在经阴道超声下取卵。

取卵当天给予黄体酮60 mg肌肉注射，根据男方精液情况选择IVF或ICSI受精，胚胎按Peter分级标准[5]评分分级,选择第3天优质胚胎2枚在腹部超声引导下行胚胎移植。剩余胚胎行囊胚培养并冷冻。移植后予黄体支持，移植后14 d检查血清人绒毛膜促性腺激素(HCG)≥10 IU·mL-1或验尿HCG为阳性则确认生化妊娠；移植30 d后经阴道B超检查，B超下可见原始心管搏动或胚芽为临床妊娠。

1.3观察指标比较两组HCG日E2、LH、P水平及GN用量，获卵数、2PN受精率、优胚率、临床妊娠率、早期流产率。以及依据《辅助生殖技术并发症诊断及处理共识》(2015年版)中的OHSS分期标准评估OHSS分度[6]，评估两组OHSS发生率。

2 结 果

2.1两组患者一般情况的比较两组患者年龄、体重指数(BMI)、AMH、AFC差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 两组方案的一般情况比较

2.2两组患者控制性促排卵情况比较A组HCG日E2、促排天数、GN用量明显高于B组(P<0.05)；HCG日LH明显低于B组(P<0.05)；HCG日P两组无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者控制性促排卵情况比较

2.3两组胚胎情况及临床结局比较两组2PN受精率、优胚率差异无统计学意义(P>0.05)；A组妊娠获卵数多于B组(P<0.05)；A组种植率及妊娠率高于B组(P<0.05)，虽A组OHSS发生率高于B组，但两组差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表3 两组方案促排结果分析比较/n=100

3 讨 论

IVF-ET助孕促排方案是能否获得优质胚胎的关键环节，对于正常反应人群，多数专家主张降调方案,但随着拮抗剂的应用成熟，受到越来越多专家的青睐。GnRH-a降调目的是利用垂体降调节抑制内源性的LH峰,避免卵泡过早黄素化，提高卵母细胞质量[7]。本研究结果显示早卵泡期长效长方案组HCG日LH明显低于拮抗剂组，HCG日E2、促排天数、GN用量、获卵数及临床妊娠率均高于拮抗剂方案，但OHSS发生率有升高趋势。原因是早卵泡期长效长方案组降调节抑制早发LH峰,使LH处在相对较低水平，卵泡发育同步性好,促排天数增加，GN量增加，E2增加，获卵数增多[8]，故OHSS风险增加。同时早卵泡期长效长方案的子宫整合素αβ3水平[9]、内膜上胞饮突量[10]、内膜厚度[11]均增加，从而改善内膜容受性，提高妊娠率[12]。 GnRH拮抗剂与垂体GnRH受体相结合，阻断GnRH与受体结合,减少FSH与LH的分泌而防止LH峰的发生，减少促排天数，减少GN用量，E2相对低，从而降低OHSS的发生率[13]。本研究显示两组患者的一般资料无统计学意义，HCG日P两组无统计学意义，两组2PN受精率、优胚率、移植率及早期流产率均无统计学意义，与多数研究激动剂与拮抗剂方案的研究结果相同。

在正常反应人群中，应用早卵泡长方案能有效提高临床妊娠率，但较拮抗剂方案仍有不足：(1)OHSS风险增加；(2)降调节后需等待28天以后促排卵；(3)降调后雌激素下降，有些患者出现短期的睡眠质量差、潮热等围绝经期症状；(4)降调后卵巢囊肿的形成，发生率在5.5%～53.0%不等[14]需穿刺，增加患者的痛苦及经济压力；(5)慢反应发生率增加。当然，拮抗剂方案因卵泡同步性欠佳，获卵数相对减少，从而OHSS率降低；虽拮抗剂能降低OHSS发生率，但不少研究显示拮抗剂方案内膜容受性欠佳及黄体功能不足[15]，影响妊娠率[16]。

针对上述两组方案的不足，在卵巢正常反应患者中，早卵泡期长效长方案中小剂量GN启动可降低OHSS发生率，但需要注意慢反应的发生；当基础卵泡不均匀时可预处理后再选择拮抗剂方案促排。拮抗剂方案在充分评估OHSS风险情况下添加小剂量HCG加强黄体支持[15]，且目前我们改变新鲜移植策略，尝试囊胚移植，已经有很多患者受益。

综上所述，正常反应患者应用早卵泡期长效长方案较拮抗剂方案获卵数增加，可提高新鲜移植临床妊娠率，但OHSS风险有增高趋势。当基础窦卵泡大小均匀时可选择拮抗剂方案，拮抗剂方案可缩短治疗周期时间。由于样本量少，还需要大样本的研究对照及专家学者的探讨。