肺浸润性腺癌能谱CT 定量参数与EGFR 基因突变相关性研究

余 烨 林了一 华小兰 张 莹 张 凤 许建荣 吴华伟

肺腺癌是最常见的肺癌病理类型，随着精准医疗的发展，分子靶向药物的运用越来越广泛，在肺癌中表皮生长因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）作为治疗靶点，是目前最重要且研究最好的癌基因，EGFR 的突变与腺癌组织学密切相关，且影响肿瘤细胞增殖、血管生成及肿瘤侵袭等[1-3]。

许多研究表明与EGFR 突变相关的临床特征包括性别（女性）、吸烟情况以及人群情况（亚洲人群）[4-5]，也有文献研究了影像征象与EGFR 突变的相关性[6-7]，能谱CT 可以提供量化的物质分解图像，使得CT 在空间分辨率、时间分辨率的基础上又增加了能量分辨率及理化性质的分辨率，在肺癌方面用于良恶性结节的鉴别、组织学亚型的鉴别等[8-10]，但是，目前关于能谱CT 在浸润性肺腺癌术前评估EGFR 突变情况的报道较少，因此，本研究的目的是研究能谱CT 定量参数对于浸润性肺腺癌患者术前评估EGFR突变情况的可行性。

方 法

1.临床资料

收集我院2015 年7 月至2017 年7 月行能谱双期增强扫描发现肺结节的患者98例。纳入标准：①病理证实为浸润性肺腺癌；②病灶内无影响测量的肺实变、肺不张及大空洞等。

2.检查方法

采用GE 宝石能谱CT 机进行扫描，取仰卧位，扫描范围为肺尖至肺底膈面，常规行胸部CT 扫描后行胸部能谱双期增强扫描，能谱扫描参数：管电压为80kVp 与140kVp 瞬时（0.6 秒）切换，管电流275mA，螺距为1.375，扫描层厚及间隔均为1.25mm。增强扫描，所有患者使用双筒高压注射器经前臂静脉注入非离子碘化对比剂（碘帕醇，370mg/ml；上海Bracco Sine Pharmaceutical，中国上海），剂量为1.35ml/kg，注射流率为3.0ml/s，对比剂注射30 秒和80 秒后采集图像。

3.图像分析及参数测量

利 用ADW4.6(GE Healthcare， USA)工 作 站在浏览器(GSI Viewer)上进行图像分析。感兴趣区（region of interest，ROI）的勾画选取避开脂肪、坏死、囊变、空泡、钙化等，选取三个连续轴向图像进行3 次测量，计算3个测量值和两个评价者的平均值。测量参数如下：①测量病灶动脉期、静脉期的碘含量（iodine concentrations，IC），病灶碘含量/同层面主动脉碘含量即为标准化碘含量（normalized iodine concentrations， NIC ），NIC =IC病灶/IC主动脉；②测量病灶动脉期、静脉期的水含量（water concentrations，WC），病灶水含量/同层面主动脉水含量即为标准化水含量（normlized water concentrations，NWC）， NWC =WC病灶/WC主动脉；③计 算 能 谱 曲 线 斜 率λHU，λHU=（CT40 ～100keV）/60；④病灶大小，测量横轴位上病灶的最长径。

4 统计分析

使用SPSS 22.0 版及GraphPad Prism 6.01 版统计软件，正态分布的定量数据表示为平均值±标准差。计量资料采用独立样本T 检验分析与EGFR突变的关系，计数资料采用卡方检验分析与EGFR突变的关系，采用ROC 曲线下面积（area under curve，AUC）评价能谱定量参数在预测EGFR 基因突变的诊断效能。检验水准α=0.05。

结 果

98例患者中，EGFR 突变组65例，EGFR 野生组33例，具体的临床病理资料见表1。

所有病例中，EGFR 突变组与野生组的能谱定量参数值，动脉期病灶标准化碘浓度、动脉期病灶能谱曲线斜率在EGFR 突变组与野生组间有统计学差异（P＜0.05）（表2）；动静脉期病灶标准化水含量在EGFR 突变组与野生组两组间有统计学差异（P＜0.05）（表2）。将有统计学意义的能谱参数进行ROC 分析（表3），最终曲线下面积在0.66 ～0.72，其中静脉期的NWC 值曲线下面积略高一点，为0.713。病例图见图1、2。

表1 EGFR 突变情况与患者临床及病理参数的相关性

表2 EGFR 突变组与野生组能谱参数及影像表现的比较

表3 能谱参数评估EGFR 基因突变的效能

图1 男，42岁，EGFR 野生型。A.动脉期碘基图，标准化碘含量为0.15；B.动脉期水基图，标准化水含量为0.99；C.动脉期能谱曲线图，斜率为1.60；D.动脉期碘基图伪彩 ；E.静脉期水基图，标准化水含量为0.98。

图2 女，45岁，EGFR 突变型。A.动脉期碘基图，标准化碘含量为0.29；B.动脉期水基图，标准化水含量为0.78；C.动脉期能谱曲线图，斜率为2.90；D.动脉期碘基图伪彩 ；E.静脉期水基图，标准化水含量为0.83。

讨 论

与以往关注的传统CT 影像征象和EGFR 突变相关性研究不同，我们的研究阐明了能谱定量参数与浸润性肺腺癌EGFR 突变的关系。我们的研究显示在EGFR突变组动脉期病灶NIC值显著高于野生组，因为NIC 值一般反映病灶的强化情况以及用来评价病灶内相对血管分布情况，这个可能与肺腺癌EGFR突变组血供丰富有关。研究表明，EGFR 在癌症的发生发展过程中，通过刺激内皮细胞和肿瘤细胞的血管生成信号，在生理和病理血管生成中发挥作用[3]，具有EGFR 突变的肺腺癌血液供应增加，从而体现在NIC 值的升高。尽管在静脉期EGFR 突变组中NIC值高于EGFR 野生组，但两者之间的差异不具有统计学意义，这可能与两组间血供差异不够大以致不足以区分，或与两组间结节类型所占比例不同有关。

除NIC 值外，我们的研究显示动脉期EGFR 突变组的病灶能谱曲线斜率也与EGFR 野生组的病灶能谱曲线斜率显著不同。从理论上讲，每种物质都有其独特的X 射线线性衰减系数，因此能谱CT 获得的曲线斜率是一种相对准确的物质鉴别定量参数[11]，该结果表明斜率可以潜在地用于区分肺浸润性腺癌中的EGFR 突变情况，但是在静脉期两组间斜率没有统计学意义，可能与我们研究中入组的EGFR 野生组病例较少有关。

有趣的是，我们研究还发现病灶NWC 在动脉期及静脉期EGFR 突变组中显著低于EGFR 野生组。在EGFR 突变组中，含磨玻璃（ground glass opacity， GGO）成分的结节比例较高，Liu 等[12]研究表明，混合磨玻璃结节含更多的实性成分，其水基值高于纯磨玻璃结节的水基值，表现为GGO 的病灶内含有残留的空气及少量肿瘤细胞，病灶整体结构较为松散，当肿瘤细胞生长得过快时，可导致肺泡壁塌陷，更多的残余气体随着基质的侵袭、间质增生或框架塌陷而减少，病变整体结构变得致密[13]，因为实性结节存在更多的细胞增殖及侵袭，病灶更致密，所以其水含量较高也是合理的，因此在EGFR 野生组中水含量高于EGFR 突变组。在本研究中，EGFR 突变与结节类型有显著的统计学意义，EGFR 突变更倾向于发生在含磨玻璃成分的结节中，这与Su 等结果一致[14-15]。最终ROC 曲线分析显示，曲线下面积在0.66 ～0.72，其中静脉期的NWC 值曲线下面积略高一点，为0.713，敏感性、特异性分别为67.69%、72.73%。

本研究中还存在一些不足：①入组的病例中，EGFR 野生组的数量还不够多；②样本量来自于单中心且是回顾性研究，未来可以扩大病例数以及按照不同的病理类型进行研究；③我们仅研究了EGFR 突变情况与能谱定量参数的关系，在野生组中，可能还存在许多不同的致癌基因，如ALK、KRAS 等，这可能是后续研究的方向。

总之，在肺浸润性腺癌中，能谱CT 的NIC、能谱曲线斜率、NWC 值可以潜在地作为EGFR 突变情况评估的指标，能谱CT 可以为以后类似研究提供技术基础，为肺浸润性腺癌生物学行为的术前评价及个体化治疗提供有价值的信息。