儿童Joubert 综合征的MRI 诊断

朱芳梅 王宇军 杨光钊 邓水堂 钟玉敏 周 莺

Joubert 综合征(Joubert syndrome，JS)是一种罕见的颅脑先天性发育畸形，为常染色体隐性遗传疾病，主要表现为后脑的发育异常。本病由Joubert 等[1]在1969 年首次报道，影像特征为“磨牙征”[2]。国内相关的儿童Joubert 综合征影像学报道较少，笔者收集了14例JS 患者的临床及影像学资料，结合国内外文献，对其临床、影像学及遗传基因学特征进行探讨，以期增加对本病的认识，提高诊断准确率。

方 法

1.一般资料

收集浙江省立同德医院及上海儿童医学中心2007 年1 月至2018 年12 月诊断的14例Joubert 综合征的临床及影像学资料，其中男9例，女5例，年龄介于3个月至17岁之间，平均年龄6岁。14例患儿均有不同程度发育迟缓；2例伴有面部异常，包括头发稀疏、鼻梁低平、舌外伸、额头小等；7例出现期呼吸急促或暂停、阵发性喘息、喉鸣；8例伴有眼部异常，包括先天性白内障、结膜炎、眼球震颤、弱视、斜视及屈光不正等；3例伴发癫痫。14例患儿专科检查均显示智力、运动发育滞后于同龄儿，肌力下降，肌张力减退、共济失调；患儿腹部、心脏超声检查均未见明显异常。

2.检查仪器与方法

采 用Siemens3.0T TrioTim MR 和GE Discovery MR750 3.0T 扫描仪，行颅脑MRI 平扫，头颅线圈，扫描序列包括自旋回波（SE 及TSE）序列和流动水抑制序列（FLAIR），常规轴位、矢状位扫描，扫描参数为T1WI： TR/TE=260ms/2.46ms，T2WI： TR/TE=3800ms/93ms，Flair： TR/TE=4500ms/93ms，层 厚5mm，层 间 距0.3mm，FOV： 230mm×230mm，层数20 层。病人仰卧位，采取头先进。

3.诊断标准

Joubert 综合征的诊断最早由Saraiva 和Baraister 于1992 年提出，包括：①小脑蚓部缺如或发育不良；②智力损害或智力发育迟缓；③肌张力减低/共济失调；④异常呼吸和/或异常眼运动。多项报道表明“磨牙征”作为一种中脑—菱脑畸形，是本病影像学诊断的基础[2-3]。由于其临床表现的多样性，目前国际上将所有具有“磨牙征”的疾病统称为Joubert 综合征相关疾病[4]（Joubert syndrome and related disorders， JSRDs）。本文14例临床和影像学检查均符合上述诊断标准，可确诊为Joubert 综合征。

图1 男，26个月。 A.横断面T1W 图像.小脑半球“中线裂征”(白箭)，小脑蚓部发育不全，第四脑室呈三角形。 B.横断面T1W 图像.轴位上双侧小脑上脚与中脑交接处“磨牙征”(白箭)。 C.矢状位T1W 薄层图像.小脑上脚与脑干接近垂直(白箭)，腺垂体发育不良，Rathke 囊肿形成(白箭头)。

结 果

图2 男，8岁。 A. 横断面T2W图像.小脑半球“中线裂征”(白箭)，小脑蚓部发育不全。B.横断面T2W图像.轴位上双侧小脑上脚与中脑交接处“磨牙征”(白箭)。 C.矢状位T2W 图像.小脑上脚与脑干接近垂直(白箭)，胼胝体缺如。 D.横断面T1W 图像.胼胝体缺如，双侧侧脑室呈平行状排列，中线见巨大囊肿(白箭)。

图3 胎儿MRI，孕33周。 A.横断面T2W图像.小脑半球“中线裂征”(白箭)，小脑蚓部发育不全。 B.横断面T2W图像.双侧小脑上脚与中脑交接处呈“磨牙征”改变(白箭)。 C.横断面T2W 图像.双侧侧脑室后角增大(白箭)。

全部病例MRI 平扫上均显示了下述征象：①小脑半球“中线裂征”：小脑下蚓部发育不良13例，1例左侧小脑蚓部部分缺如，右侧完全缺如。双侧小脑半球相邻，中间见线样裂隙，呈脑脊液信号（图1A、2A、3A），14例均具有该征象，小脑半球中间裂隙宽度范围为1.4 ～3.8mm，平均约为2.5mm。②“磨牙征”：表现为小脑上脚延长并增厚，呈水平走行，脚间池凹陷增深，中脑前后径缩短，轴位上双侧小脑上脚与中脑交接处呈“磨牙”改变（图1B、2B、3B），矢状位上显示小脑上脚与脑干接近垂直（图1C、2C），14例均轴位显示：脚间池均较正常明显加深，深度为5.2 ～1.3mm，平均7.76mm；中脑前后径缩短，范围为4.3 ～10.3mm，平均约为7.50mm。③“蝙蝠翼状”和“三角形”四脑室：四脑室扩大，中脑和桥脑交接层面四脑室呈“蝙蝠翼状”，中部呈“三角形”（图1B、2B）。

其他还有7例有不同程度脑室系统扩大，其中3例表现为双侧侧脑室、第三及第四脑室均有扩大，1例表现为双侧侧脑室扩大（图3C），1例为一侧侧脑室明显扩大，另2例表现为第四脑室扩大。1例腺垂体发育不良伴Rathke 囊肿形成（图1C）； 1例胼胝体完全缺如，中线巨大囊肿（图2C～D）；1例脑白质内多发小斑片状异常信号。

2例有胎儿期MRI 检查，1例在母孕25 周时因观察到枕大池临界值（9.5mm）、小脑蚓部部分缺如而误诊为“Dandy-walker”变异型，出生后3个月时复查头颅MRI 发现典型表现且枕大池未见明显扩大，再结合其临床症状而明确诊断。另1例母孕33周时因观察到典型影像特征而诊断（图3），出生后4个月时再次MRI 确诊。

讨 论

Joubert 综合征是一类以小脑蚓部发育不良或缺如，同时伴有中脑发育不良为特征的罕见的先天性神经系统畸形。本病可伴有视网膜发育不良、多囊肾、先天性肝纤维化、先天性心脏畸形、内脏反转、多指（趾）畸形等多种先天性畸形，根据这些异常，可以将Joubert 综合征分为6个亚型，包括单纯Joubert综合征、Joubert 综合征合并视觉缺陷、Joubert 综合征合并肾脏缺陷、Joubert 综合征合并视觉-肾脏缺陷、Joubert 综合征合并肝脏缺陷以及Joubert 综合征合并口面指(趾)缺陷[5]。本病多见于男性患儿，临床特征表现包括肌张力减低、共济失调、眼球异常运动（包括眼球震颤、斜视）、异常呼吸运动（发作性呼吸急促、呼吸暂停）及儿童期发育迟缓等，其中最重要的征象是肌张力减低和共济失调，几乎所有的患儿均有认知功能障碍[6]。本组14例病例，男性为9例，占64.3%，临床上均可见上述特征性表现。

Joubert 综合征特征性的MRI 表现主要包括“中线裂征”、“磨牙征”脑干及“蝙蝠翼状”第四脑室等。“中线裂征”是由于小脑蚓部发育不良或未发育导致双侧小脑半球在中线处未连接，细线状脑脊液进入其中，并向前与第4 脑室内的脑脊液相通；“磨牙征”是由于锥体束及小脑上脚纤维束无交叉导致脚间窝凹陷加深，中脑前后径缩短，小脑上脚增宽延长且近似水平状走行，导致中脑和小脑上脚在MRI 轴位像上如磨牙状改变[7]；同时，由于第四脑室扩张变形，在MRI轴位像上，在中脑和脑桥连接处水平的第四脑室上部呈“蝙蝠翼状”，而在第四脑室中部则呈“三角形”。“磨牙征”和“蝙蝠翼状”四脑室是Joubert 综合征的典型影像表现。此外，Joubert 综合征其他的MRI 表现还包括海马旋转不良、胼胝体发育异常、透明隔缺如、枕部脑膨出、脑室扩大等[8]。在本组14例病例中，均可见典型的“中线裂征”、“磨牙征”以及四脑室“蝙蝠翼状”，另外，14例中有7例存在不同程度脑室系统扩大，1例胼胝体缺如伴中线巨大囊肿，1例腺垂体发育不良伴Rathke 囊肿形成，1例脑白质内多发小斑片状异常信号，考虑髓鞘形成不良可能。

本组有2例病例产前有MRI 检查，出生后复查MRI，1例为误诊，另1例产前诊断准确。由于MRI没有电离辐射，并且具有良好的组织分辨率，通常在小儿中枢神经系统先天性畸形中是首选的检查方法，近年来，快速及超快速MRI 技术也被广泛应用于胎儿颅后窝发育异常的检查[9]。本研究中，1例胎儿期误诊病例，分析原因，考虑与检查时间（孕25 周）、扫描层厚过厚等因素有关。有研究表明，在怀孕的第三个阶段时，才能首先通过磁共振识别“磨牙征”，早于这个时期，必须明确发现小脑蚓部发育不良及结合类似的家族史，才能考虑本病[10]。

Joubert 综合征需要与Dandy-walker 综合征及其变异型、菱脑融合畸形等鉴别。Dandy-walker 综合征及其变异型表现为小脑蚓部完全缺如或发育不全，颅后窝池扩大，并通过缺失的小脑蚓部与第四脑室相通，四脑室呈囊状扩大，小脑天幕上抬。菱脑融合畸形影像学特点为小脑蚓部的缺如，小脑半球、齿状核及小脑上脚融合，通过MRI 扫描均可以加以鉴别。

近几年，Joubert 综合征的分子遗传研究得到了广泛的关注。2013 年，Romani 等[11]报道发现21个致病基因；2017 年，Vilboux 等[12]报道有30 多个基因(NPHP1、OFD1、TCTN2、TCTN3、TMEM138、TMEM216、TMEM231 等)与本病相关。到目前为止，超过35个基因被证实是JS 的致病原因，突变为常染色体隐性或X 连锁方式[13]。随着新技术的快速发展，越来越多的致病基因会被发现，这为遗传咨询、预防出生缺陷发挥重要的作用。

综上所述，JS 是一种罕见的先天性脑发育异常，通过“中线裂征”、“磨牙征”、“蝙蝠翼状”四脑室等典型MRI 影像学表现，并结合其特征性的临床表现，可对其做出明确诊断，同时“磨牙征”也是胎儿MRI 检查诊断本疾病的基础影像学表现，对进一步探索致病基因，预防出生缺陷有着重要的指导意义。