血清嗜酸粒细胞水平与慢性阻塞性肺疾病急性加重的临床研究

郭蓉 凌敏

新疆维吾尔自治区人民医院呼吸与危重症医学二科，乌鲁木齐830000

COPD 是一种全球范围内的、可以预防和治疗的慢性疾病，以持续存在的呼吸系统症状和气流受限为特征[1]。COPD 患病率高，尤其是在发展中国家。一项对我国7个地区20 245名成年人进行的研究显示，COPD 的患病率在40岁以上人群中高达8.2%[2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重 (acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是COPD 患者肺功能下降、生活质量降低、最终导致死亡的主要原因。

气道炎症在COPD 的发病机制中起着重要的作用。2017 年慢性阻塞性肺疾病全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)中明确指出，嗜酸粒细胞(eosinophil，EOS)是COPD 患者急性加重的生物学标志物[3]。血液EOS检测易被患者接受，且已建立了可靠的标准化检测方法。本研究通过回顾性分析157例COPD 患者血清EOS水平与临床特征的相关性，评估血清EOS水平是否与COPD 急性加重相关。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2017年1月至2018年12月就诊于新疆维吾尔自治区人民医院最终确诊为AECOPD 的患者157 例，其中男102 例，女55例，年龄(69.10±8.13)岁，年龄范围为45～89岁。所有AECOPD 患者均根据2017年GOLD 诊断。入选标准： (1)所有研究对象年龄＞18 岁；(2)近4周内未使用糖皮质激素类药物史。排除标准： (1)合并支气管哮喘、支气管扩张症、肺结核、肺癌晚期、肺间质纤维化等肺部疾病；(2)合并过敏性疾病如过敏性鼻炎等其他EOS增高的疾病； (3)长期使用免疫抑制剂或免疫力低下者；(4)合并心、脑、肾、肝等其他脏器的严重器质性疾患者。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。

1.2 方法 患者入院当天完成基本信息采集，包括：患者的年龄、性别、吸烟史、合并的慢性基础疾病、近1 年来因COPD 急性加重住院的次数；所有患者入院后24 h内抽取静脉血，完成血常规、C-反应蛋白 (C-reactive protein，CRP)、IL-6 等检查；所有患者入院后12 h内抽取动脉血，完成血气分析检查。所有患者入院后48 h内完成肺功能检查，新疆维吾尔自治区人民医院肺功能检查科使用美国康尔福盛公司生产的肺功能仪完成测定，肺功能检查参照2005年ATS/ERS肺功能测定的质量控制[4]，由专业技术人员完成检查，测定并记录每例患者的FVC、第1秒用力呼气容积 (forced expiratory volume in one second，FEV1)，计算出一秒率(FEV1/FVC)及第1秒用力呼气容积占预计值百分比 (forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value，FEV1%pred)。COPD 气流受限严重程度分级：Ⅰ级(轻度)FEV1%pred≥80%；Ⅱ级 (中度)50%≤FEV1%pred＜80%；Ⅲ级 (重度)30%≤FEV1%pred＜50%；Ⅳ级(极重度)FEV1%pred＜30%。所有入院患者均给予常规吸氧治疗，必要时给予无创呼吸机辅助通气，所有患者均给予吸入糖皮质激素治疗，布地奈德混悬液1 mg 3次/d，并给予短效的支气管舒张剂雾化、化痰、抗感染等治疗。根据入院时血常规中EOS%将上述患者分为2组，EOS%≥2%为试验组，EOS%＜2%为对照组，其中试验组78例，对照组79例。通过比较2组患者住院天数来评估预后。

1.3 统计学分析 采用SPSS 19.0统计软件对上述数据进行分析，计量资料采用t检验对结果进行分析，呈正态分布的以±s表示，用M(QR)表达呈偏态分布的定量资料；计数资料采用χ2检验比较；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者一般临床资料的比较 157 例AECOPD 患者，试验组78 例，对照组79 例，试验组的年龄为 (67.74±8.27)岁，对照组的年龄为(70.43±7.80)岁，试验组的年龄低于对照组，差异有统计学意义 (t=2.091，P＜0.05)。2组患者的性别、吸烟史、合并高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、2型糖尿病的比较，差异均无统计学 意 义 (χ2=0.012、0.102、0.331、0.016、0.491，P值均＞0.05)，见表1。

表1 试验组和对照组患者一般临床资料的比较

2.2 2组患者入院后炎性指标、血气分析、肺功能的比较 2组患者入院后炎性指标的比较，提示试验组白细胞计数、CRP、IL-6 水平均低于对照组，差异均有统计学意义 (t=7.10、22.03、27.81，P值均＜0.05)。2组患者入院后的PaO2、PaCO2、FEV1%pred、FEV1/FVC 和气流受限严重程度分级差异均无统计学意义 (t=1.477、0.659、0.122、0.742，χ2=0.555，P值 均＞0.05)，见表2。

表2 试验组与对照组患者入院后炎性指标、血气分析、肺功能的比较

2.3 2组患者住院天数、住院次数的比较 157例AECOPD患者，试验组患者的住院天数为(9.10±1.86)d，对照组患者的住院天数为 (12.18±3.55)d，试验组患者的住院天数较对照组短，差异有统计学意义 (t=6.805，P＜0.05)。2组患者过去1年里因COPD 急性加重的住院次数，试验组多于对照组，差异有统计学意义 (χ2=9.911，P＜0.05)，见表3。

表3 试验组与对照组患者住院天数、住院次数的比较

3 讨论

COPD 患者病死率高、预后差，对患者的生活质量影响严重，造成巨大的家庭和社会负担。肺功能长期以来作为诊断和评估COPD 严重程度的检查，在评估气流受限程度方面发挥着重要作用，但其也存在着缺陷。肺功能检查中的生理参数变化相对缓慢，部分患者无法配合完成检查，造成其结果不能准确地反映患者的临床特征及预测患者疾病的发展变化。COPD 是一种慢性炎症性疾病。EOS既往一直被认为是哮喘有别于COPD 的特征性标志，但越来越多的研究发现，在严格排除具有哮喘特征的患者后，仍有一部分COPD 患者存在气道内血清嗜酸粒细胞性炎症[5]。有研究报道，大约有10%～40%的COPD 患者伴有痰EOS%＞3%[6]。2017年GOLD 中明确指出，EOS是COPD 患者急性加重的生物学标志物[3]。COPD 患者气道内血清嗜酸粒细胞性炎症以痰EOS增多 (诱导痰细胞学检查EOS＞2.5%)为特点，诱导痰技术是目前评估气道炎症的最常用及可靠的方法，但在实际临床应用中，它有很多局限性，需要专业技术人员进行检测，部分医院不具备检测条件。Bafadhel等[7]发现AECOPD 患者血EOS 数能反应痰EOS 增多，用2%作为血EOS 反应痰EOS 多的临界值比用3%的敏感度和特异度更高，敏感度可达90%，特异度可达60%。血液EOS检测易被患者接受，且已建立了可靠的标准化检测方法。目前有研究报道，EOS增多型的COPD 具有其独特的临床特征，可通过血清EOS水平了解急性加重期的特点，指导个体化治疗、评估预后。

本研究纳入157例AECOPD 患者，根据入院时血清EOS%将上述患者分为2组，EOS%≥2%为试验组，EOS%＜2%为对照组。试验组的平均年龄低于对照组，差异有统计学意义，提示EOS增多组患者的急性发病年龄偏低。比较2组患者的性别、吸烟史、合并高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、2型糖尿病等基本情况，差异均无统计学意义，这一研究结果与既往国内外报道基本一致[8]。对2 组患者入院后炎性指标白细胞计数、CRP及IL-6进行比较，发现EOS增多组(EOS%≥2%)炎性指标均低于非EOS 增多组 (EOS%＜2%)。白细胞计数、CRP 及IL-6等炎性指标，多反应系统性感染，EOS增多组上述炎性指标水平低，提示感染相对较轻，临床转归较好。2组患者PaO2、PaCO2、FEV1%pred、FEV1/FVC、气流受限严重程度分级比较，差异均无统计学意义。EOS增多型COPD 对激素治疗的反应一直是国内外研究的热点，目前对于AECOPD 患者激素使用途径、剂量、时间存在较大争议。本研究中2组患者均使用相同剂量的吸入糖皮质激素治疗，EOS增多组患者的平均住院天数较短，提示EOS增多组患者对吸入糖皮质激素治疗具有更好的敏感性。比较2组患者过去1年中因COPD 急性加重的住院次数，EOS 增多组患者的住院次数较多。Barnes等[9]对稳定期COPD 患者进行了一项长达3年的随访研究，试验组患者坚持给予吸入糖皮质激素治疗，结果显示试验组患者FEV1改善明显，较对照组COPD 急性发作的次数明显减少。但激素治疗的不良反应多，哪些COPD 患者更适合使用激素治疗且获益最大，是目前关注的热点。血清EOS作为一项重要的生物标志物，对于AECOPD治疗方案的选择，尤其是激素的选择具有重要指导价值，不但可指导吸入激素治疗，亦可指导全身激素治疗[10]。但也有研究报道[11]，血清EOS增多型COPD 患者给予吸入糖皮质激素治疗不能减少其急性发作的次数，但可以降低死亡率。血清EOS增多型COPD 患者生存率高，治疗效果好，临床症状改善明显[12]。EOS水平的分层标准目前仍有争议，可能是造成研究结果差异的原因，需大样本、多中心研究进一步证实EOS作为一种生物标志物对COPD 治疗的指导意义。EOS引起的炎症可进行靶向治疗，如IL-5抗体，可选择性抑制血清嗜酸粒细胞性炎症，可能对血EOS增多的COPD 患者有作用，能减少其糖皮质激素的使用，降低不良反应发生风险[13]。

目前对EOS增多型的COPD 患者的研究仍存在较多争议。Zysman等[14]分别以2%、3%、4%作为分层标准，对458 例COPD 患者进行研究，发现无论以哪个指标作为分层标准，2组患者在临床症状、肺功能、急性发作的次数、生存率等方面差异均无统计学意义。分层标准缺少大样本研究支持。另有研究报道，用痰EOS 作为分层指标，2组AECOPD 患者存在更多的表型差异，同样的一组患者，用血清EOS 作为分层指标，2 组患者的临床指标、急性加重的次数等差别不明显，提示对气道EOS炎症的评估，血清EOS与痰EOS虽有较好的相关性，但其可信度不如痰EOS高[15]。痰EOS与血EOS水平存在不一致的现象，可能的原因是EOS产生与被气道内巨噬细胞清除之间的不平衡[16]，以及血EOS在迁移、聚集至气道过程中的变化引起。50%COPD 患者血清EOS水平波动较大，可重复性差，仅15%的患者拥有稳定的血清EOS水平[17]。不同地区、不同种族人群的研究结果部分存在差异。日本有学者对比了7项日本境内的研究(848例)和5项世界范围内研究(5 397例)发现，以2%作为分层标准进行的研究，提示血清EOS增多型COPD 患者急性发作风险大，吸入糖皮质激素治疗获益更大，其研究结果具有较好的相关性[18]。

综上所述，血清EOS 增多类型AECOPD 患者有炎性指标偏低，住院时间短，急性加重次数多的临床特征，这对指导个体化治疗、评估预后有重要意义。但目前研究有局限性，国内外研究结论仍存在争议，故需要多中心的、大样本的临床研究进一步证实，血清EOS水平是否可作为一种生物学指标指导AECOPD 的治疗和评判预后。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突