胰十二指肠联合全系膜切除术与胰十二指肠切除术治疗胰头癌及壶腹周围癌效果比较的Meta分析

余佩和， 苏 松， 陈 诗， 王锦程， 陈鑫培， 罗 德

西南医科大学附属医院 a.肝胆外科； b.甲状腺外科， 四川 泸州 646000

胰头癌是一种发病隐匿、进展快、预后极差的恶性肿瘤[1]。壶腹周围癌恶性程度高，进展快，解剖位置深，周围毗邻重要组织与血管，多数患者就诊时病情已进展到晚期[2]。胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy，PD)作为胰头癌及壶腹周围癌的主要外科治疗方案，已被提出近一个世纪。对胰头及壶腹周围癌临床病理学标本的统计研究[3-4]表明，大多数患者未得到严格意义上的R0切除，导致术后复发率高。近年来，一种新的手术方式即胰十二指肠联合全系膜切除术(total mesopancreas excision with pancreaticoduodenectomy，TMpE)开始在临床应用。目前对于TMpE与经典PD的临床对照研究较少，二者在术中情况、并发症、术后效果等方面存在一定争议。因此，本文拟通过Meta分析比较TMpE和PD治疗胰头癌及壶腹周围癌的有效性与安全性，为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国知网数据库、万方数据库、维普数据库。英文检索词包括：“mesopancreas”“total mesopancreas excision”“pancreaticoduodenectomy”“pancreatic head cancer”“periampullary carcinoma”。中文检索词包括：“胰腺系膜”“全系膜切除术”“胰十二指肠切除术”“胰腺癌”“壶腹周围癌”。检索时间为2007年1月-2020年1月。检索到的文献严格按照纳入与排除标准进行筛选，同时人工检索所纳入的研究及其参考文献，对于重复文献取其中最新的一篇。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)研究类型为TMpE与PD治疗胰头癌及壶腹部周围癌的临床对照研究相关的所有中英文文献。(2)研究对象经术前影像及术后病理学确诊为胰头癌及壶腹周围癌；患者一般情况较好，无合并其他恶性肿瘤；无影响预后的严重基础疾病；心肺功能良好能够耐受全麻；肝功能Child-Pugh A级，或Child-Pugh B级经治疗后可达到Child-Pugh A级。(3)干预措施包括TMpE、PD。(4)观察指标包括手术时间、失血量、淋巴结清扫数量、R0切除率、总体并发症发生率、胰瘘发生率、胆漏发生率、术后腹腔感染率、胃延迟排空率、住院时间、1年生存率。

1.2.2 排除标准 (1)明显缺乏TMpE组；(2)干预措施及观察指标不符合本研究目的；(3)缺乏必要的基础数据或数据不全或无法从文献中提取需要的数据；(4)未描述TMpE组与PD组基础情况或两组差异明显；(5)样本量过少(<10)；(6)个案、综述以及基础研究、动物实验等。

1.3 资料提取 由2名评价者独立进行资料提取并交叉核对， 如有分歧则通过双方讨论或征求第3位评论者的意见。数据不全时，尽可能通过与通信作者联系获取。

1.4 质量评价 使用文献质量评价量表(Newcastle-Ottowa scale，NOS) 分别从研究群体的选择、研究小组的可比性和结果评估等3个方面对研究方法学质量进行评估，分数≥5分表明该研究方法质量较高[5]。

1.5 统计学方法 采用RevMan5.3软件进行数据分析。计量资料用均数差(MD)为效应分析统计量，计数资料用比值比(OR)为效应分析统计量，各统计量均计算95%可信区间(95%CI)，P<0.05为差异有统计学意义。纳入研究结果间的异质性采用Mantel-Haenszel检验法，若I2≤50%，P≥0.1则各研究间无明显异质性，采用固定效应模型；若I2>50%，P<0.1则各研究间存在异质性，采用随机效应模型；对有高度异质性的结局指标(手术时间、术中失血量、住院时间)进行敏感性分析，采用逐一排除法，剔除权重最轻、最重或者标准差变化较大的研究，以检验相关结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果及质量评价 共检索到相关文献509篇，剔除重复文献381篇，通过阅读标题及摘要剔除文献119篇，对余下9篇文献进行全文阅读后剔除2篇非对照研究和2篇综述。最终纳入5篇文献[6-10]，均为回顾性队列研究(RCS)，总样本量为358例(TMpE组188例，PD组170例)。文献筛选流程见图1，纳入文献基本特征见表1。5篇队列研究的NOS评分均≥5分，均为较高质量文献。

表1 纳入文献的基本特征及质量评价

2.2 Meta分析结果

2.2.1 手术时间 纳入文献中有3篇[6,8,10]报道了手术时间，各研究间存在异质性(I2=63%，P=0.07)，故采用随机效应模型分析。结果显示，TMpE组与PD组手术时间比较差异无统计学意义(MD=7.74，95%CI：-42.84～58.33，P=0.76)(图2a)。采用逐一排除文献法分析可能的异质性来源，当排除Xu等[8]研究后，异质性检验结果显著下降(I2=0，P=0.57)，采用固定效应模型进行分析，结果显示两组的手术时间差异亦无统计学意义(MD=36.57，95%CI：-2.05～75.19，P=0.06)(图2b)。敏感性分析提示Meta分析结果稳健。

2.2.2 术中失血量 3篇文献[6,8,10]报道了术中失血量，各研究间存在异质性(I2=58%，P=0.09)，故采用随机效应模型分析，结果显示，TMpE组与PD组相比，术中失血量差异无统计学意义(MD=-45.89，95%CI：-198.19～106.41，P=0.55)(图3a)。采用逐一排除文献法分析可能的异质性来源，当排除Kawabata等[6]研究后，异质性检验结果下降(I2=50%，P=0.16)，采用固定效应模型进行分析，结果显示两组术中失血量差异无统计学意义(MD=-21.75，95%CI：-104.21～60.72，P=0.61)(图3b)。敏感性分析提示Meta分析结果可靠。

2.2.3 淋巴结清扫数量 3篇文献[6,8,10]报道了淋巴结清扫数量，各研究间无异质性(I2=48%，P=0.15)，故采用固定效应模型分析。结果显示，TMpE组淋巴结清扫数量多于PD组，差异有统计学意义(MD=5.14，95%CI：4.16～6.13，P<0.001)(图4)。

2.2.4 R0切除率 纳入文献中有3篇文献[6-8]报道了R0切除率，各研究间无异质性(I2=12%，P=0.32)，故采用固定效应模型分析。结果显示，TMpE组R0切除率显著高于PD组(OR=2.89，95%CI：1.30～6.43，P=0.009)(图5)。

2.2.5 手术总体并发症发生率

5篇文献[6-10]分析了术后并发症，各研究间存在一定异质性(I2=55%，P=0.06)，故采用随机效应模型分析。结果显示，两组手术总体并发症发生率比较差异无统计学意义(OR=1.51，95%CI：0.76～2.98，P=0.24)(图6)。

2.2.5.1 术后胰瘘发生率 5篇文献[6-10]报道了术后胰瘘，各研究间不存在异质性(I2=20%，P=0.29)，故采用固定效应模型分析。结果显示，TMpE组胰瘘发生率高于PD组，差异有统计学意义(OR=1.69，95%CI：1.03～2.78，P=0.04)(图7)。

2.2.5.2 术后胆漏发生率 3篇文献[6,9-10]报道了胆漏发生率，各研究间无异质性(I2=0，P=0.42)，故采用固定效应模型分析。结果显示，两组胆漏发生率比较差异无统计学意义(OR=1.08，95%CI：0.27～4.23，P=0.92)(图8)。

2.2.5.3 术后腹腔感染发生率 4篇文献[6-7,9-10]报道了术后腹腔感染，各研究间无异质性(I2=0，P=0.40)，故采用固定效应模型分析。结果显示，两组腹腔感染发生率比较差异无统计学意义(OR=0.96，95%CI：0.40～2.26，P=0.92)(图9)。

2.2.5.4 胃排空延迟 3篇文献[6-7,10]报道了胃排空延迟，各研究间无异质性(I2=0，P=0.49)，故采用固定效应模型分析。结果显示，两组胃排空延迟发生率比较差异无统计学意义(OR=1.41，95%CI：0.33～5.95，P=0.64)(图10)。

2.2.6 住院时间 3篇文献[6,8,10]报道了住院时间，各研究间存在异质性(I2=78%，P=0.01)，故采用随机效应模型分析。结果显示，TMpE组住院时间与PD组相比，差异无统计学意义(MD=-4.62，95%CI：-16.60～7.36，P=0.45)(图11a)。采用逐一排除文献法分析可能的异质性来源，当排除Kawabata等[6]研究后，异质性检验结果下降(I2=43%，P=0.18)，采用固定效应模型进行分析，结果显示两组的住院时间差异仍无统计学意义(MD=1.68，95%CI：-2.88～6.24，P=0.47)(图11b)。敏感性分析提示Meta分析结果稳健。

2.2.7 1年生存率 4篇文献[6-9]报道了1年生存率，各研究间无异质性(I2=0，P=0.44)，故采用固定效应模型分析。结果显示，TMpE组1年生存率明显高于PD组(OR=2.60，95%CI：1.45～4.69，P=0.001)(图12)。

3 讨论

胰头癌的发病率逐年上升，手术是其唯一根治方式，肿瘤是否完整切除决定了患者远期生存率[11]。由于胰头癌早期即可出现周围血管、胆管及脏器浸润，并且可沿胰腺系膜内的神经、淋巴组织浸润转移，进而导致传统的PD难以保证完整的切缘阴性，术后局部复发率极高。对手术切除标本行病理研究[11-13]结果显示，至少60%患者未接受严格意义上的R0切除。据文献[14]报道胰头癌术后1年和2年复发率分别高达60%和80%。壶腹周围癌是指起源于壶腹部2 cm以内的恶性肿瘤，既往认为黄疸是该疾病最早出现的症状，就诊时多为疾病早期阶段，但临床实践表明，患者出现黄疸等症状时常已属中晚期[2]。切缘阳性、淋巴结转移和神经侵犯是壶腹周围癌PD术后患者预后差的危险因素[15]。能否达到R0切除亦是保证壶腹周围癌远期生存率的重要因素。

基于大多数患者未能行严格的R0切除，术后复发率较高，近年来TMpE被提出。目前TMpE与经典PD的争议主要集中于手术操作，如手术时间、术中失血量等，以及术后近期并发症发生率、远期生存率等方面。

本研究结果显示，在切除范围更大的情况下，TMpE与PD相比手术时间并未延长，术中失血量也无明显增加，这可能与近年来外科解剖、缝合水平提高有关，为TMpE的安全开展提供了依据。纳入文献中3篇[6,8,10]汇报了淋巴结清扫数量，分析结果显示TMpE在淋巴结清扫数量上较PD增加，这也是在切除范围更大情况下的预期结果。3篇[6-8]文献汇报了R0切除率，结果显示TMpE较传统PD具有更高的R0切除率(OR=2.89，95%CI：1.30～6.43，P=0.009)，由此证明无论是在解剖层面还是临床实践中，TMpE均具有一定优势。

PD术后严重并发症包括腹腔感染、胃排空延迟、胰瘘等[16-18]。本研究结果表明，在胃排空延迟与腹腔感染发生率方面，TMpE与PD相比无明显差异。纳入的所有文献均描述了胰瘘，其中4篇文献[6-8，10]认为两种术式之间差异无统计学意义，在纳入徐云柯等[9]研究数据后，TMpE的胰瘘发生率明显高于PD(OR=1.69，95%CI：1.03～2.78，P=0.04)。以往认为残余胰腺质地及胰管直径<3 mm是PD术后胰瘘高危因素[19]，考虑本研究纳入样本量有限且均为回顾性分析，故在胰瘘发生率方面需要进一步扩大样本量进行研究。本研究结果显示，TMpE与PD两组胆漏以及总并发症发生率相比，差异均无统计学意义；两种术式在住院时间上也无明显区别，因此TMpE不会给患者带来额外的经济负担。

基于胰头癌及壶腹周围癌的生物学特性，二者术后生存率均较低，因此亟待寻找新的临床解决方案。本研究分析结果提示TMpE术后1年生存率显著高于传统PD(OR=2.60，95%CI：1.45～4.69，P=0.001)。

由于不存在解剖学边界，本研究纳入的文献在胰腺全系膜边界界定方面有所差异。Kawabata等[6]将胰腺全系膜定义为胰头及钩突部与肠系膜上动脉之间的软组织，包括胰十二指肠下动脉和Treitz筋膜腹侧的淋巴、神经、血管以及肠系膜上动脉左侧组织、十二指肠第三部、第四部系膜以及近端空肠系膜，Aimoto等[7]研究中的定义与其相近。Xu等[8]定义的标准全系膜切除范围是以肝总动脉为上界，十二指肠下缘为下界，前界为门静脉及肠系膜上静脉后壁，后界为胰十二指肠背侧融合筋膜，内界为腹腔动脉干与肠系膜上动脉中点连线。徐云柯等[9]和张迪[10]定义的胰腺全系膜切除范围相似，其上界为腹主动脉起始上方2 cm处，下界为肠系膜下动脉起始部，肠系膜上静脉及门静脉后壁为前界，腹主动脉及下腔静脉表面为后界，肠系膜上动脉及腹主动脉干右缘为内界。相比之下，传统的PD仅切除胰头、胰腺钩突、十二指肠、近端空肠、胆囊、远端胆管及远端胃。

综上所述，TMpE用于胰头癌及壶腹周围癌治疗是安全可行的。与传统PD相比，TMpE可明显提高R0切除率、淋巴结清扫数量及术后1年生存率，且患者手术时间、术中失血量、住院时间、术后总并发症发生率均未增加。但为进一步评价TMpE对胰头癌及壶腹周围癌的治疗效果，仍需要高质量的大样本随机对照试验进行验证。

本研究存在以下局限性：(1)仅检索了公开发表的中英文文献，可能错过一些其他语言发表的相关研究；(2)总体样本量相对较小；(3)所纳入研究均为回顾性分析，由于患者并未随机入组，可能导致选择偏倚致使两组患者术前基线水平不一致；(4)胰腺全系膜的范围认定仍需要学界的进一步研究。