解放军总医院第五医学中心2002年-2018年常见非感染性肝病构成比及变化趋势分析

何婷婷， 景 婧， 柏兆方， 邹正升， 宋雪艾， 王伽伯， 肖小河

1 解放军总医院第五医学中心 a.中西医结合科; b.中医科; c.非感染性肝病诊疗中心， 北京 100039；2 全军中医药研究所， 北京 100039

随着生活方式、饮食习惯和健康意识的改变，以及乙型肝炎疫苗的普及接种、血制品的严格监管和抗病毒药物的有效治疗，现代人的肝脏疾病谱正悄然发生着变化。传统传染病的住院患者逐渐减少，以药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)为主的非感染性肝病不断增加，目前已成为我国常见的肝脏疾病之一。为了解解放军总医院第五医学中心DILI患者在住院肝病患者中构成比及变化趋势，分析了过去17年间收治的非感染性肝病患者构成情况，并着重分析了DILI患者的年龄、性别等资料，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2002年-2018年解放军总医院第五医学中心收治的37 973例非感染性肝病患者[第一诊断为酒精性肝病、DILI(药物性肝损害)、非酒精性脂肪性肝病和自身免疫性肝病]的病历资料，其中DILI患者11 406例。酒精性肝病的诊断参照《酒精性肝病防治指南(2018年更新版)》[1]；DILI诊断参照1993年国际共识会议上，由Danan等提出的国际共识会议标准[2]和2015年中国《药物性肝损伤诊治指南》[3]、2016年《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》[4]；非酒精性脂肪性肝病的诊断参照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[5]；自身免疫性肝病诊断参照《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015)》[6]、《原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识(2015)》[7]、《原发性硬化性胆管炎诊断和治疗专家共识(2015)》[8]。

1.2 统计学方法 采用SPSS20.0统计软件进行数据分析。年龄以M(P最小值～P最大值)表示。计数资料组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 非感染性肝病疾病谱构成情况 37 973例患者疾病谱构成情况见表1。酒精性肝病患者最多，DILI患者为第2位，非酒精性脂肪性肝病患者最少。

表1 4种常见的非感染性肝病患者病种构成比

2.2 非感染性肝病患者变化趋势 为分析17年间非感染性肝病患者的变化趋势，将2002年-2018年每年住院的非感染性肝病患者占总住院肝病患者的比例进行了分析(表2)。结果显示，住院的DILI患者占总住院肝病患者的比例呈上升趋势。常见非感染性肝病住院患者在同年4种非感染性肝病患者中各自分布情况见图1。

表2 2002年-2018年4种常见非感染性肝病患者占比的变化趋势

2.3 DILI患者男女年龄段分布情况 不同年龄段性别分布有显著差异(χ2=113.087 ，P<0.05)(图2)。男性发病年龄主要集中在40～49岁，女性发病年龄主要集中在50～59岁。

2.4 每年DILI患者男女发病年龄范围及峰值变化趋势 不同住院年份的DILI男性和女性患者，在不同高发年龄段分布均存在显著差异(男性：χ2=369.252，P<0.001，女性：χ2=663.490，P<0.001)(表3)。2002年-2018年男性患者发病年龄峰值区间无明显变化，而女性患者发病年龄峰值区间呈老龄化趋势，由原来的40～49岁为主逐渐过渡到近6年的50～59岁年龄段(表3)。

表3 近17年每年DILI患者男女发病年龄范围及峰值变化趋势

3 讨论

我国尚缺乏全国性的酒精性肝病流行病学资料，但地区性的流行病学调查[9-15]结果显示，我国饮酒人群比例和酒精性肝病患病率均呈上升趋势。截至本世纪初，我国部分省份酒精性肝病流行病学调查资料[16]显示，酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例不断上升，从2000年的2.4%上升至2004年的4.3%。作为肝病专科医院，酒精性肝病仍是本院目前最主要的非感染性肝病之一。由于在统计病例时，仅对病案首页进行统计，且采用第一诊断，故无准确的酒精性肝病重叠HBV或HCV感染的病例信息。

迄今为止，国内外报道的可导致DILI的药物超过1000余种。我国人口基数庞大，临床药物种类繁多，不合理用药、公众安全用药意识不够及药物不良反应监管体系完善等综合因素导致我国DILI发病率有逐年升高趋势[17-20]。数据显示，本院住院DILI患者数量呈明显上升趋势，其在总肝病住院患者中的构成比也呈逐年升高趋势，自2012年以来该构成比与2011年相比有所下降，但仍维持在3.0%左右。此外，在常见4种非感染性肝病中，本院DILI住院病例所占构成比已由2002年-2011年的第3位升至第2位，仅次于酒精性肝病。

数据结果显示，与2011年以前升高趋势相反，本院DILI住院病例占同年所有住院病例的构成比自2012年开始呈下降趋势，分析其可能原因如下：一方面，自1988年我国试行了药品不良反应监测制度，直至2011年，卫生部新修订了《药品不良反应报告和监测管理办法》，并在全国多个省市开展“国家药品不良反应监测体系建设项目”培训班，同年新建设的药品不良反应监测信息网络系统也开始试运行，这些举措在加强药品安全监管、控制药品风险、保障公众安全用药、降低药品不良反应风险等方面提供了有利保障。另一方面，随着药品不良反应监测信息网络系统的广泛覆盖，国家食品药品监督管理局对存在安全隐患药品的掌握更为全面，并对其采用了系列管理措施，包括发布药品安全警示信息、修改产品说明书、严格限制使用管理、撤销药品批准证明文件或药品标准、约谈药品生产企业。同时，对于危害公众健康的违法保健食品广告予以查处。此外，文献[17,21-23]报道抗结核药物是中国大陆DILI的主要原因，成人抗结核药物肝损伤的发生率为0.8%～28%。2011年我国疾病预防控制中心发布了《抗结核药品管理手册》，进一步规范了抗结核药物合理使用，对于降低抗结核药物肝损伤的发生发挥重要作用。

我国一项多中心回顾性研究[17]结果显示，男性与女性发病比例约为1.03∶1，发病年龄主要集中在40～59岁。本研究中，以女性发病为主，女性发病年龄峰值区间呈老龄化趋势，由原来的40～49岁为主逐渐过渡到近6年的50～59岁。女性DILI多于男性可能与女性肝微粒体内的药酶活性低于男性，对药物的敏感性高于男性有关。而随着女性年龄的增长，推测药酶的活性可能与年龄呈反比。此外，中老年女性更青睐于保健品的应用，也是导致中老年女性较其他人群多发DILI的可能原因之一。近年的国家药品不良反应监测年度报告中均会单独提及要警惕中老年患者用药安全，与总体病例报告的年龄分布相比，45岁以上人群比例升高。因此，对于女性患者，尤其50岁以上患者在用药时更需谨慎，建议在服药期间密切监测肝功能，同时对这类人群加强安全用药指导宣教。

本研究显示，近年本院住院的自身免疫性肝病患者数量变化不大，占同期所有住院肝病患者的比例较前10年有所下降。由于非酒精性脂肪性肝病患者病情相对较轻，绝大多数患者不愿意住院治疗，要求门诊随诊治疗，故住院患者非酒精性脂肪性肝病患者相对较少。非酒精性脂肪性肝病在本院常见4种非感染性肝病中仅占4.66%。然而，来自上海、北京等地区等流行病学调查[24]显示，普通成人B超诊断的非酒精性脂肪性肝病患病率10年期间从15%增加到31%以上。非酒精性脂肪性肝病患者起病隐匿且肝病进展缓慢，随访10～20年肝硬化发生率仅为0.6%～3.0%，其原发性肝癌发生率为0.29/‰～0.66/‰[25-27]。总体而言，非酒精性脂肪性肝病患者发病数量并未减少，对这类人群仍需重视加强管理，但优先以门诊诊治为主。