黑龙江省单中心785例儿童肾活检病理分析(2002年～2019年)

王羽晴 朱 琳 周 萍

肾活检是诊断儿童肾脏疾病的重要检查方法，是临床医生制定疾病的治疗方案和判断预后的依据。肾脏疾病谱受地理区域、种族、环境和社会经济因素的影响，并且随着时间的推移而改变[1]。因此，调查各地区肾脏疾病谱的流行病学变化是具有重要意义。故本研究回顾性分析哈尔滨医科大学第二医院儿科近18年肾脏疾病谱构成特征及变化趋势，为儿童肾脏疾病的诊疗提供思路，填补了黑龙江地区儿童肾脏流行病学研究地域上的空白。

对象与方法

研究对象参照国际《儿童权利公约》[2]，收集2002～2019年在哈尔滨医科大学附属第二医院住院并行首次行肾活检病理检查的0～18岁患儿资料，剔除病理诊断不明及取材欠佳(肾活检光镜下肾小球<5个)者。

肾活检组织病理学检查在B超引导下,应用利多卡因局部麻醉的肾脏穿刺活检术，将肾组织标本分别进行光镜、免疫荧光及电镜检查。

肾小球疾病组织学分型参照世界卫生组织(WHO)颁布的1995年肾小球疾病组织学分型[3]和中国2001年制定的肾活检病理诊断标准指导意见[4]，并结合临床资料将肾小球疾病分为四类。(1)原发性肾小球疾病：包括毛细血管内增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、微小病变性肾小球肾炎、轻微病变性肾小球肾炎、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病等；(2)继发性肾小球疾病：包括紫癜性肾炎、乙型肝炎病毒相关性肾病、狼疮性肾炎、血管炎肾损害、溶血尿毒素综合征等；(3)遗传性及先天性肾脏疾病；(4)肾小管间质疾病。其中，微小病变性肾小球肾炎是指临床上常表现为肾病综合征，光镜下肾小球基本正常，电镜下肾小球上皮足突细胞突起融合和消失，免疫病理为阴性或微弱阳性。轻微病变性肾小球肾炎的临床表现是镜下血尿或(和)少量蛋白尿，光镜下无明显病变,仅有轻度系膜细胞增生，免疫病理呈阴性或微弱阳性，电镜下无特征性病变。当临床或病理资料不全时，光镜观察符合上述标准也可暂时归入此项[4]。

分组按肾活检时间先后分为第一阶段(2002～2010年)和第二阶段(2011～2019年)，将研究对象进行横断面对比分析。将患儿按年龄分为3组：0～6岁(学龄前)、7～12岁(学龄期)和13～18岁(青春期)。

统计方法采用《SPSS 22.0》软件进行统计分析。计数资料采用率或百分比描述，组间比较采用χ2检验；非正态分布计量资料采用中位数和四分位数间距描述，组间比较采用秩和检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一般情况本研究共纳入肾活检患儿785例，男女比例为1.43∶ 1，除2012和2016年，其余年度男性患儿数量均高于女性。近年来，行肾活检患儿数量明显增加，从2002年的5例增长到2019年的77例(图1)。0～6岁、7～12岁和13～18岁患儿所占肾活检患儿比例分别为68例(8.66%)、262例(33.38%)、455例(57.96%)。

图1 每年肾活检男、女患儿人数及总数量

肾脏病理类型构成特点785例患儿中，原发性肾小球疾病占76.94%，继发性肾小球疾病占21.14%，遗传性及先天性肾脏疾病占0.76%，肾小管间质疾病占1.15%。原发性肾小球疾病前5位病因依次为轻微病变性肾小球肾炎(17.32%)、微小病变性肾小球肾炎(16.94%)、IgA肾病(16.56%)、系膜增生性肾小球肾炎(11.21%)、膜性肾病(6.24%)。继发性肾小球疾病前3位依次为紫癜性肾炎(14.27%)、狼疮性肾炎(5.61%)、血管炎肾损害(0.51%)(图2)。

图2 785例肾活检患儿肾小球疾病组织学分型构成图

年龄与肾脏病理类型的关系各年龄组均以原发性肾小球疾病最常见。第一阶段患儿年龄范围5～18岁，中位年龄15岁，第二阶段患儿年龄范围1～18岁，中位年龄12岁，两阶段年龄差异有统计学意义(P<0.01)。

毛细血管内增生性肾小球肾炎、狼疮性肾炎和紫癜性肾炎(P均<0.01)主要见于7～12岁组；局灶节段性肾小球硬化(P<0.05)、系膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病、膜性肾病、轻微病变性肾小球肾炎、微小病变性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎(P均<0.01)主要见于13～18岁组；其余各病理类型在三个年龄组间差异无统计学意义(图3)。

图3 部分病理类型的年龄组分布不同年龄段的三组相比，*：P<0.05；**：P<0.01

性别分布与肾脏病理类型的关系原发性肾小球疾病男童376例(62.25%)、女童228例(37.75%)，男女比例为1.65∶ 1；继发性肾小球疾病男童76例(45.78%)、女童90例(54.22%)，男女比例为0.84∶ 1，性别在不同病理分型中差异有统计学意义(P<0.01)。第一阶段男童147例(63.36%)、女童85例(36.64%)，男女比例为1.73∶ 1；第二阶段男童315例(56.96%)、女童238例(43.04%)，男女比例为1.32∶ 1，性别在两阶段中差异无统计学意义。

男童中微小病变性肾小球肾炎(P<0.01)构成比显著高于女童；女童中膜增生性肾小球肾炎(P<0.05)和狼疮肾炎(P<0.01)的构成比显著高于男童；其余各病理类型在性别间差异无统计学意义(图4)。

图4 部分病理类型的性别分布不同性别的两组相比，*：P<0.05；**：P<0.01

遗传性及先天性肾脏疾病和肾小管间质疾病本研究中，遗传性及先天性肾脏疾病共6例，均为Alport综合征，男女各3例。肾小管间质疾病共9例，其中急性间质性肾炎6例，慢性间质性肾炎3例。

病理谱变迁19年来原发性肾小球疾病构成比呈逐年下降趋势，继发性肾小球疾病构成比呈逐年上升趋势。两阶段相比，原发性肾小球疾病构成比呈下降趋势，继发性肾小球疾病、遗传性及先天性肾脏疾病、肾小管间质疾病则与之相反。轻微病变性肾小球肾炎(25.00%)是第一阶段最常见原发性肾小球疾病，其次是微小病变性肾小球肾炎(21.12%)和IgA肾病(18.10%)。在第二阶段期间，IgA肾病(15.91%)超越了微小病变性肾小球肾炎(15.19%)和轻微病变性肾小球肾炎(14.10%)，成为原发性肾小球疾病病理构成的第一位。系膜增生性肾小球肾炎(P<0.05)、轻微病变性肾小球肾炎(P<0.01)、微小病变性肾小球肾炎(P<0.05)和膜增生性肾小球肾炎(P<0.01)构成比呈下降趋势，而狼疮性肾炎和紫癜性肾炎的构成比分别从第一阶段的0.86%和4.31%显著增加到第二阶段的7.59%和18.44%(P均<0.01)(图5)。

图5 不同阶段肾活检患儿主要病理类型分布不同阶段的两组相比，*：P<0.05；**：P<0.01

讨 论

本研究首次报道了黑龙江省儿童肾脏疾病谱流行病学特征，其中，原发性肾小球疾病最常见(76.94%)，其次是继发性肾小球疾病(21.14%)，轻微病变性肾小球肾炎是第一阶段最常见原发性肾小球疾病，IgA肾病是第二阶段最常见原发性肾小球疾病。狼疮性肾炎和紫癜性肾炎的构成比显著增加。本研究虽为单中心资料，但黑龙江省儿童肾活检术主要集中在本中心，所以本文的结果能从一定程度上代表中国最北部省份也是高寒地区儿童近18年来肾活检病理变化趋势及特点。在过去的18年中，我们中心的肾活检数量明显增加，这与病床数量的增加、肾活检技术的开展、患者家庭经济状况的改善和医疗改革的覆盖面增加有关。

785例患儿中，原发性肾小球疾病的发病率为76.94%，占据首位，这与江苏[5]、广东[6]上海[7]等我国其他地区研究结果相似。故原发性肾小球疾病仍是影响我国儿童健康的主要肾脏疾病。但目前肾活检诊断主要以住院期间临床表现和肾活检病理为基础，而在短期住院期间内可能无法及时发现继发性因素。因此，原发性肾小球疾病的实际发病率可能比我们获得的数据偏低，继发性肾小球疾病的实际发病率可能比我们获得的数据偏高。儿童肾小球疾病各病理类型的发病率在不同国家间存在差异。据报道，局灶节段性肾小球硬化是伊朗成人和儿童最常见的肾小球疾病[8]，微小病变性肾小球肾炎是沙特阿拉伯最常见的儿童肾小球疾病[9]，IgA肾病是德国[10]最常见的儿童肾小球疾病，而中国的其他单中心研究[11]称IgA肾病是最常见的儿童肾小球疾病，本中心研究发现，轻微病变性肾小球肾炎(17.32%)是最常见的儿童肾小球疾病，其次是微小病变性肾小球肾炎(16.94%)和IgA(16.56%)肾病。考虑与不同国家间肾活检适应证和不同肾病的种族易感性的差异有关。

高春林等[5]报道儿童肾活检资料男女比例为1.79∶ 1，本研究中男女比例为1.43∶ 1，与其结果基本一致。微小病变性肾小球肾炎多见于男童，膜增生性肾小球肾炎多见于女童，狼疮肾炎在女童和7～12岁组更常见，可能与不同病理类型的自身发病特征有关，应引起临床儿科医生的高度重视。原发性肾小球疾病中，男童多见，继发性肾小球疾病中，女童多见，部分原因在于狼疮肾炎在继发性肾小球疾病中所占比例较大。青春期患儿所占比例超过半数，可能与肾活检人群、疾病的好发年龄及肾活检指征的差异有关,但具体原因尚待进一步研究。

据中国的一项多中心研究报道，遗传性及先天性肾脏疾病发病率为3.76%[12]，本研究中遗传性及先天性肾脏疾病发病率为0.76%，其原因可能与患儿肾活检早期电镜检查无特异性改变和我中心患儿家长接受基因检测较少有关。Alport综合征、急性间质性肾炎从第一阶段的0例，分别增至第二阶段的3例和5例，虽然例数较少，但也可反映出临床诊断水平和肾活检技术的进步提高了我们对部分少见疾病的认识，从侧面体现了关注肾脏疾病谱变化的重要意义。

对比分析2002～2010年和2011～2019年的数据资料，发现随着时间的推移，肾小球疾病谱发生了改变，原发性肾小球疾病构成比呈下降趋势，继发性肾小球疾病构成比呈上升趋势，本研究中继发性肾小球疾病比例上升趋势是因为狼疮性肾炎和紫癜性肾炎检出增多所致，可能与狼疮性肾炎和紫癜性肾炎患儿转诊增加有关。鉴于部分患有狼疮性肾炎和紫癜性肾炎患儿就诊于皮肤科而不是肾脏科，患儿转诊可明显改变疾病构成比。IgA肾病呈上升趋势，超越了微小病变性肾小球肾炎和轻微病变性肾小球肾炎，成为原发性肾小球疾病病理构成的第1位，与来自成人的报告结果一致[13-14]。此外，由于狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、IgA肾病均属免疫性肾病，故可能与免疫性肾病的发病率增加有关。我院是黑龙江省最大的三甲医院，目前黑龙江省只有我们单中心能做儿童肾活检，随着举办讲座、文献学习和专家共识等方式不断向基层医院推广，微小病变(临床分型主要为单纯型肾病综合症)多收治于基层医院，大部分转诊到我院的病例以激素耐药型、激素依赖型、频复发型肾病综合征多见，因此微小病变型肾病呈下降趋势。文中数据显示轻微病变近年来检出率明显降低，2002～2010年轻微病变在原发性肾小球疾病中占25.00%，2010～2016年占14.10%，构成比明显下降，考虑与以下因素有关：(1)随着临床医生诊疗水平和诊断技术的提高，各病理分型之间的区分更加精细化，一些曾经不能确诊的肾小球疾病被识别出并确诊，部分轻微病变性肾小球肾炎归类为其他病理分型。(2)轻微病变可能是某种疾病的起始或恢复阶段,随着疾病的发展可转变为其他病理类型。已有研究报道了中国成年人膜性肾病的增长，本研究中，膜性肾病患儿病理类型构成比从3.88%增至7.23%。部分原因是长期暴露于空气污染[15-16]。尽管长期暴露于空气污染增加了膜性肾病发病率的机制尚不明确，但空气污染对成人膜性肾病的不良影响似乎与儿童相似。

本研究存在一定的局限性。第一，本文只观察到肾小球疾病谱的变化，却没有充足证据解释这些变化背后的原因；第二，本文是回顾性研究，某些患者的临床信息不全面，部分遗传性疾病缺乏基因诊断；第三，研究样本量有限。故儿童肾脏疾病谱变化的本质特征还有待于进一步研究。

小结：本文首次统计并描述了黑龙江省儿童肾脏活检疾病谱变化的特点，发现IgA肾病是近些年来原发性肾小球疾病最常见的病理类型，狼疮性肾炎和紫癜性肾炎是继发性肾小球疾病的主要病理类型并呈上升趋势。本研究提供了黑龙江省肾活检患儿肾脏病理数据资料，填补了我国儿童肾脏流行病学研究地域上的空白，初步揭示了儿童肾脏疾病谱的变化特点，为儿童肾脏疾病的临床诊断、防治及流行病学研究提供一定的参考。