双歧杆菌三联活菌胶囊辅助治疗非酒精性脂肪性肝炎的效果

穆凯

(杞县人民医院 肝病科，河南 开封 475200)

随着生活方式改变，非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)的发病率逐年升高。NASH是由氧化应激、胰岛素抵抗、炎症等多种因素导致的疾病，临床表现为食欲缺乏、水肿、乏力等，严重影响患者的生活质量。研究表明，NASH患者存在不同程度的肠道菌群失调，主要表现为乳杆菌、双歧杆菌菌落数量减少，肠杆菌、肠球菌菌落数量增加[1]。肠道菌群失调会导致肠道内毒素进入血液，损害肝细胞，产生炎症因子，加重肝脏损伤。基于此，本研究选取76例NASH患者作为研究对象，旨在分析双歧杆菌三联活菌胶囊辅助治疗的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取杞县人民医院2018年2月至2019年4月收治的76例NASH患者作为研究对象，依照治疗方案分为对照组和观察组，各38例。对照组男21例，女17例，年龄32～62岁，平均(46.81±7.26)岁，病程1～5 a，平均(3.27±0.82)a；观察组男20例，女18例，年龄31～63岁，平均(47.36±7.81)岁，病程1～6 a，平均(3.62±0.91)a。本研究经杞县人民医院医学伦理委员会审核批准。两组性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准(1)纳入标准：①符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[2]诊断标准；②每周饮酒折合乙醇量为男性<140 g，女性<70 g，或无饮酒史；③无恶性肿瘤；④患者及家属自愿签署知情同意书。(2)排除标准：①临床资料不全；②合并糖尿病等慢性疾病；③肝功能失代偿；④妊娠期、哺乳期女性；⑤对本研究药物过敏；⑥病毒性肝炎；⑦药物性肝炎；⑧酒精性肝炎、自身免疫性肝病。

1.3 治疗方法

1.3.1基础治疗 两组均接受常规保肝治疗，包括服用熊去氧胆酸、维生素E等药物治疗，并进行非药物常规干预，包括平衡饮食，避免饮酒等。

1.3.2对照组 采用多烯磷脂酰胆碱胶囊[赛诺菲(北京)制药有限公司，国药准字H20059010]治疗，口服，每次456 mg，每日3次，持续治疗3个月。

1.3.3观察组 采用多烯磷脂酰胆碱胶囊联合双歧杆菌三联活菌胶囊治疗。多烯磷脂酰胆碱胶囊用法用量同对照组。双歧杆菌三联活菌胶囊(上海上药信谊药厂有限公司，国药准字S10950032)口服治疗，每次0.42 g，每日3次，持续治疗3个月。

1.4 观察指标

1.4.1疗效 根据患者临床症状、体征、实验室及影像学检查结果改善情况评估疗效，分为显效、有效、无效。(1)显效：临床症状、体征消失，血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)等恢复正常，血脂下降至治疗前的1/3，CT检查肝脏密度恢复正常，B超检查肝脏回声、大小基本正常。(2)有效：临床症状、体征缓解，ALT等转氨酶下降至治疗前的1/3～2/3，CT检查见肝脏CT值较脾脏小1～5 HU，B超检查表现为近场回声增强，远场衰减不显著，可见肝内管状结构。(3)无效：未达到上述标准。将显效、有效计入总有效。

1.4.2肝功能 指标包括血清ALT、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，GGT)水平。治疗前后采集患者清晨空腹静脉血10 mL，以3 000 r·min-1离心10 min，分离血清，采用全自动生化分析仪检测血清ALT、AST、GGT水平。

1.4.3炎症因子 指标包括血清白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)。离心分离血清，采用酶联免疫吸附法检测血清IL-6、IL-8、hs-CRP水平。

2 结果

2.1 疗效对照组无效8例，有效16例，显效14例，总有效率为78.95%(30/38)；观察组无效1例，有效15例，显效22例，总有效率为97.37%(37/38)。观察组总有效率较对照组高(χ2=4.537，P=0.033)。

2.2 肝功能治疗前，两组血清ALT、AST、GGT水平对比，差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组患者血清ALT、AST、GGT水平均较治疗前降低，观察组血清ALT、AST、GGT水平低于对照组(均P<0.05)。见表1。

2.3 炎症因子水平治疗前，两组血清IL-6、IL-8、hs-CRP水平对比，差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组患者血清IL-6、IL-8、hs-CRP水平均较治疗前降低，观察组血清IL-6、IL-8、hs-CRP水平低于对照组(均P<0.05)。见表2。

表1 两组治疗前后肝功能指标比较

表2 两组治疗前后炎症因子水平比较

3 讨论

临床认为，NASH的发生可能与“两个打击”有关，第1个为肝脏内脂肪酸、甘油三酯沉积过量，第2个为氧化应激、脂质过氧化反应。NASH的发展与患者肠道菌群失衡有关，肠道菌群紊乱会导致微生物屏障受损，损害肝细胞，发生炎症反应，造成肝细胞凋亡、坏死[3]。因此，调节NASH患者体内菌群数量具有重要意义。多烯磷脂酰胆碱能代替内源性磷脂进入生物膜，从而发挥修复肝细胞膜、细胞器膜的作用，促进肝细胞自我修复。多烯磷脂酰胆碱中的磷脂能调节患者体内脂质代谢，减少脂质过氧化物的产生，抑制炎症反应对肝脏的损伤[4]。本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，提示对NASH患者采用益生菌制剂辅助治疗效果显著。分析原因在于患者服用双歧杆菌三联活菌胶囊后，益生菌能定植肠道并繁殖，成为优势菌群，从而抑制有害菌群生长，充分发挥肠黏膜屏障的作用，阻止病原菌入侵、繁殖，抑制机体生成酚类、乙醇、内毒素等物质，进而减少对肝脏的毒副作用，减轻炎症反应；益生菌代谢产物能为肠黏膜提供营养，有助于减少肠黏膜损伤，保护肠黏膜完整性，减轻肠源性内毒素对肝脏的损害[5]。

血清ALT、AST、GGT是肝脏疾病筛查中重要的酶学检测指标，在临床肝疾病诊断中具有重要作用。血清ALT、AST是反映肝细胞损伤的敏感指标，其水平越高代表肝细胞损伤越严重；血清GGT主要来自肝胆系统，由肝细胞线粒体合成，是肝胆疾病中阳性率最高的酶，血清GGT水平高代表肝细胞、肝内毛细胆管上皮被破坏，NASH患者血清GGT显著升高时，提示患者癌变的概率较大。本研究结果显示，治疗后，两组肝功能指标均得到改善，且观察组血清ALT、AST、GGT水平低于对照组，表明对NASH患者采用双歧杆菌三联活菌胶囊辅助治疗，能降低血清ALT、AST、GGT水平，改善肝功能。

NASH患者常存在不同程度的肠道革兰阴性菌过度生长，菌群失调等问题，导致内毒素分泌能力提高，引起内毒素血症，而内毒素血症可激活肝库普弗细胞，促使机体出现炎症级联反应，从而大量释放IL-6、IL-8、hs-CRP等炎症因子，导致肝内出现炎症反应。炎症因子与内毒素相互影响可加重肝细胞损伤，形成恶性循环，进而参与NASH的发生发展[6-8]。观察组治疗后血清IL-6、IL-8、hs-CRP水平均低于对照组，也说明双歧杆菌三联活菌胶囊辅助治疗能调节炎症因子水平。

综上，对NASH患者采用双歧杆菌三联活菌胶囊辅助治疗，效果显著，能改善肝功能，调节炎症因子水平，值得临床推广应用。