POEMS综合征误诊临床分析

李璐 杨仙珊 孔明 郑素军 陈煜

POEMS综合征是一种与浆细胞病有关的多系统病变。1956年，由Crow首次报道了1例骨髓瘤伴多发神经炎、皮肤色素沉着、双下肢水肿、杵状指、脑脊液蛋白增高等多系统损害的病例；1968年日本学者Fukase也发现了1例类似病例，故POEMS综合征又被称为Crow - Fukase 综合征[1]。其主要表现有：多发性神经病变(Polyneuropathy, P)、脏器肿大(Organmegaly, O)、内分泌病(Endocrinopathy, E)、M-蛋白(M-protein, P)和皮肤病变(Skin change, S)五大症状，用各主要表现的第一个首字母，将该病命名为“POEMS综合征”[2]。该病临床表现复杂多样，发病率低，误诊率高。2018年5月11日，被国家卫生健康委员会、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局及国家中医药管理局五部门联合列为罕见病之一。现将4例POEMS综合征患者的临床表现特点、肝穿结果及临床指标进行分析，为缩短确诊时间及减少误诊提供理论依据。

对象与方法

一、研究对象

2017年1月至2019年8月北京佑安医院收治的POEMS综合征患者4例，男性2例，女性2例，年龄42岁～57岁，平均年龄 49.5岁。从发病到确诊时间为5～42个月。诊断标准[3]，强制性主要标准(2条均要满足)：①多发性周围神经病变 ，②单克隆浆细胞增殖性疾病；主要标准(满足至少1条)：①Castleman病，②高水平血清或血浆血管内皮生长因子(VEGF)，③硬化性骨病；次要标准(满足至少1条)：①器官肿大(脾大、肝大或淋巴结肿大)，②肢体水肿或多浆膜腔积液，③内分泌病变(单纯的甲状腺减低或2型糖尿病不足以作为诊断标准)，④皮肤的改变(色素沉着、多毛症，肾小球样血管瘤，四肢发绀，白甲)，⑤视乳头水肿，⑥红细胞增多症或血小板增多症。其他症状及体征：杵状指、体质量减轻、多汗症、肺动脉高压/限制性肺病、血栓性疾病、腹泻、维生素B12缺乏等。所有患者无病毒性肝炎，均排除药物、毒物接触史。

二、临床检测及观察指标

血常规、肝功能、血生化(包含空腹血糖)、凝血功能、尿常规、便常规、免疫球蛋白、补体、甲状腺功能、性激素水平、血清肝纤维化指标、血免疫蛋白固定电泳及血管内皮生长因子测定，心脏超声、腹部超声、骨髓穿刺、肺功能、眼底检查及肌电图检查。

所有患者行经皮肝穿刺活组织检查，肝组织标本常规行HE染色染色，光镜下观察。

结 果

一、临床症状及检查结果

(一)多发性周围神经病变 4例患者均具有不同程度的多发性周围神经病表现，其中有1例女性患者以周围神经病变为首发症状。肌电图检查提示：双下肢多发周围神经损伤，运动、感觉神经均受累，轴索损伤，可见脱髓鞘表现，其中1例还合并双侧尺神经及正中神经受累。眼底检查发现视乳头水肿3例。

(二)脏器肿大 3例患者以腹胀为首发症状。所有患者行腹部影像检查示肝脾大，肝硬化不除外，腹水。而血清肝纤维化指标均为阴性。肝穿组织病理检查：均未见特异性肝脏炎性改变(图1)。发现弥漫性浅表淋巴结肿大3例。其中1例患者曾于外院行淋巴结活检示反应性增生；考虑不典型Castleman病的改变。

图1 POEMS患者的肝组织病理图片(HE染色200)

(三)分泌功能异常 2例女患者性激素检查发现泌乳素明显升高，其中1例伴间断子宫出血。2例男性患者均出现性功能障碍，伴双侧乳腺发育，性激素检查提示雌二醇、卵泡刺激素、孕酮等明显升高。甲状腺功能减退者有3例。1例患者出现糖尿病。

(四)M蛋白及血管内皮生长因子的测定 4例患者全部可检测出M蛋白，其中免疫球蛋白A单株峰y轻链型阳性3例，免疫球蛋白G单株峰y轻链型1例。同时，血管内皮生长因子(VEGF)均>800 pg/mL(检测上限为800 pg/mL)。

(五)皮肤的改变 存在皮肤粗糙，多发色素沉着，以脸、手掌尺侧、手肘部、腹股沟区及臀部为主。2例男性患者表现为体毛增多，女性患者乳晕颜色明显加深。

(六)其他表现及检查结果：

骨穿结果示：1例正常骨髓象；其余3例均可见浆细胞比例轻度增高(分别为1%、1.75%及6%)，浆细胞形态正常。4例患者均存在腹水、双下肢可凹性水肿，3例患者存在不同程度的心包积液及胸腔积液。4例患者尿蛋白均为阳性(+～++)。3例患者免疫球蛋白检查IgA轻度升高，1例患者表现为IgG升高，补体及其余免疫球蛋白检查阴性。2例患者肺部CT结果提示两肺间质性改变伴炎症，1例肺部CT结果示双肺散在纤维条索状。4例患者肺功能检查均提示不同程度的小气道功能异常伴弥散量降低。4例患者均出现不同程度的体质量下降，体质量下降较快者可1年下降10 kg以上，杵状指3例。

二、误诊分析

4例患者早期均被误诊，误诊时间历时5～42个月。 其以往就诊的科室有肾内科、神经内科、内分泌科及感染科等，且就诊医院为2～4家县市级以上医院。均因发现“腹水”误诊为肝硬化原因待查，建议进一步行肝穿刺活检术而就诊。确诊后，均联系首都医科大学附属北京友谊医院血液科，给予患者进行专科治疗，并由血液科进行长期随访。

讨 论

目前，POEMS综合征的发病机制尚未明确。有研究认为，VEGF与之相关[3-5]。VEGF可促使血管生成，增加血管的通透性，刺激内皮细胞增殖，激活血管平滑肌细胞，并诱导血管内皮功能障碍，其多种生物学功能可以解释POEMS综合征的部分特征性症状。如：视乳头水肿、腹水、胸腔积液、心包积液、脏器肿大、皮肤增厚及可能的神经损伤机制，该病的发生与浆细胞增生产生异常免疫球蛋白有关[6]。2008年，WHO淋巴及造血组织肿瘤分类将其单独列为一种与多发性骨髓瘤和轻链型淀粉样变并列的疾病。

POEMS综合征呈慢性病程，该病的治疗效果及生存期存在明显差异，目前其中位生存期在14年左右。治疗方面主要包括对症及支持治疗、放疗、药物治疗以及自体干细胞移植等。对症及支持治疗是整体治疗的重要组成部分，如：对甲状腺功能减退的患者，可适当给予糖皮质激素替代治疗[7]。针对其周围神经病变，可予以物理治疗及康复锻炼，同时需要给予正确的心理疏导，增加患者治疗信心等。放疗对明确局部骨硬化、孤立性骨髓瘤或浆细胞瘤的患者更有效[3]，但是绝大多数患者在2至3年后复发。自2002年首次采用自体造血干细胞移植治疗POEMS综合征后[8]，其逐渐成为治疗POEMS综合征的一线方案，且疗效明确。但是，昂贵的费用以及植入综合征等并发症，也让此项治疗的开展受到限制。目前，以硼替佐米作为基础方案的治疗广泛应用于临床。硼替佐米为可逆的蛋白酶体抑制剂，通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号转导的蛋白质降解，而使肿瘤细胞凋亡。He等[9]分析了硼替佐米为基础的VD 方案(硼替佐米联合地塞米松)和CBD方案(硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松)对POEMS 综合征的有效性和安全性，发现41%的患者达到完全血液学反应，35%的患者达到部分血液学反应，24%的患者达到稳定状态。很多类似的研究结果与之相似[10-12]。首都医科大学附属北京友谊医院给予4例患者的治疗方案也与此相似。

肝病科及感染科医生应对POEMS综合征有一定的认识，尽早确诊，使患者能够尽快得到有效的治疗，延长生存期。