托伐普坦治疗心力衰竭合并肾功能不全的研究

叶廷巧 赵亮 庾辉 龚倩 郑曦

摘要：目的  觀察托伐普坦治疗心力衰竭合并肾功能不全的临床疗效及安全性。方法  选取绵阳市中心医院心血管内科2017年1月～2019年1月收治的心力衰竭合并肾功能不全的110例患者，随机分为对照组和托伐普坦组，各55例。对照组给予常规对症治疗，托伐普坦组在对照组基础之上加用托伐普坦，比较两组治疗后1周和1个月的临床疗效及不良反应发生情况。结果  托伐普坦组治疗后1周和1个月的总有效率、24 h尿量、血清钠、6 min步行距离均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;托伐普坦组治疗后1周和1个月的proBNP水平、体重均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;托伐普坦组治疗后1月的血肌酐、不良反应、再住院率和心衰纠正时间均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论  托伐普坦能明显改善心力衰竭合并肾功能不全患者的临床症状、缩短心衰纠正时间、延缓肾功能恶化，同时不良反应发生率低。

关键词：托伐普坦;心力衰竭;肾功能不全;利尿剂

中图分类号：R541.6;R692                            文献标识码：A                             DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.15.022

文章编号：1006-1959（2020）15-0069-04

Abstract：Objective  To observe the clinical efficacy and safety of tolvaptan in the treatment of heart failure with renal insufficiency.Methods  A total of 110 patients with heart failure and renal insufficiency who were admitted to the Department of Cardiovascular Medicine of Mianyang Central Hospital from January 2017 to January 2019 were selected and randomly divided into control group and tolvaptan group， with 55 cases in each group. The control group was given conventional symptomatic treatment， and the tolvaptan group was given tolvaptan on the basis of the control group. The clinical efficacy and adverse reactions of the two groups were compared one week and one month after treatment.Results  The total effective rate， 24-hour urine output， serum sodium， and 6-min walking distance in the tolvaptan group at 1 week and 1 month after treatment were higher than those in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）; tolvaptan the proBNP level and body weight of the tan group were lower than those of the control group one week and one month after treatment，the difference was statistically significant （P<0.05）; the blood creatinine， adverse reactions， and rehospitalization rate of the tolvaptan group one month after treatment time to correct heart failure was lower than that of the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion  Tolvaptan can significantly improve the clinical symptoms of patients with heart failure and renal insufficiency， shorten the correction time of heart failure， delay the deterioration of renal function， and reduce the incidence of adverse reactions.

Key words：Tolvaptan;Heart failure;Renal insufficiency;Diuretics

心力衰竭（heart failure，HF）是各种心脏疾病的终末期阶段，死亡率和再住院率居高不下，严重威胁着人类的健康[1]。流行病学提示，超过50%的急慢性心力衰竭患者合并肾功能不全[2]，在治疗心脏疾病的同时应兼顾对肾功能的影响。利尿剂作为心力衰竭药物治疗的基石，能消除体内水钠潴留，改善患者临床症状，提高患者运动耐量[3]。心力衰竭合并肾功能不全的患者需长期使用大剂量利尿剂减轻心脏负担，但长期使用大剂量利尿剂会导致机体产生利尿剂抵抗，同时也会激活肾素-血管紧张素-醛固（RAAS）系统和交感神经系统，加速肾功能的恶化，从而加重水钠潴留，进一步加重心力衰竭，形成恶性循环[4，5]。托伐普坦是一种精氨酸加压素V2受体拮抗剂，通过抑制血管加压素与集合管V2受体结合，从而抑制集合管对水的重吸收，同时不排钠而提高自由水的清除，达到利尿效果[6]。本研究观察了托伐普坦治疗心力衰竭合并肾功能不全的临床疗效及安全性，旨在为临床治疗提供参考，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料  选取绵阳市中心医心血管内科2017年1月～2019年1月收治的心力衰竭合并肾功能不全的110例患者。所有纳入研究的患者均签署知情同意书，并通过我院伦理委员会审核。入院标准：①入院时符合纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅲ～Ⅳ的患者;②肾功能不全：血肌酐≥133 μmol/L。排除标准：①肾脏替代治疗者;②恶性肿瘤;③恶性心律失常;④严重肝功能不全;⑤严重低血压;⑥高钠血症。按照随机数表法将患者分为对照组（n=55）和托伐普坦组（n=55），两组年龄、性别、病因等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.2研究方法  对照组予常规心力衰竭药物治疗，如利尿剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）等。托伐普坦组在对照組治疗基础之上加用托伐普坦（浙江大冢制药有限公司，国药准字H20110115，规格：15 mg），住院期间给予15 mg，1次/d口服，出院后给予7.5 mg，1次/d口服。记录治疗后1周和1个月的症状与体征、出入量及心功能。

1.3观察指标  比较两组治疗后1周和1个月的临床疗效、心衰重要指标变化情况（24小时尿量、proBNP、血清钠、血清钾、血肌酐、肾小球滤过率、   6 min步行距离和体重）、不良反应发生情况（低血压、严重肝肾功能不良、口干、便秘）、心衰纠正时间和治疗后1个月的再住院率。临床疗效判定标准[7]：显效：患者临床上主要症状完全消失或心功能改善>2级，尿量>1500 ml/d或净出量>500 ml/d;有效：患者临床症状部分消失或心功能改善>1级，  尿量800～1500 ml/d或净出量0～500 ml/d;无效：患者临床症状及体征无改善或心功能无改善，尿量<800 ml/d或出量<入量。治疗总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4统计学分析  采用SPSS 22.0软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验。计数资料以[n（%）]表示，采用？字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1比较两组治疗后1周和1个月的临床疗效  托伐普坦组治疗总有效率均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.2两组治疗后1周和1个月的心衰重要指标变化比较  托伐普坦组治疗后1周和1个月的24h尿量、血清钠、6 min步行距离均高于对照组，proBNP 水平、体重均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组治疗后1周和1个月的血清钾比较，差异无统计学意义（P>0.05）;托伐普坦组治疗后1周的血肌酐和肾小球滤过率与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）;托伐普坦组治疗后1个月的血肌酐低于对照组，肾小球滤过率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3两组不良反应的发生情况比较  托伐普坦组治疗后1周的不良反应与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）;但托伐普坦组治疗后1个月的不良反应低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

2.4两组心衰纠正时间和治疗后1个月的再住院率比较  托伐普坦组心衰纠正的时间和治疗后1个月的再住院率均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。

3讨论

利尿剂是心力衰竭治疗的一线用药，可以明显降低心脏的前后负荷，从而改善心力衰竭患者的临床症状。但长期使用大剂量利尿剂容易引起循环血量减少，肾脏灌注不足，导致肾功能的恶化，同时大剂量利尿剂会激活神经体液因子，并发肾小管上皮细胞的肿胀及电解质的紊乱，造成利尿剂抵抗的发生，导致心力衰竭患者的预后极差。因此，既可以减轻心脏容量负担，又不激活神经体液机制和加速肾功能的恶化是心力衰竭治疗的主要目标。

托伐普坦是一种精氨酸加压素V2受体拮抗剂，通过选择性的对加压素进行拮抗，能够增加尿中水的排泄，提高自由水的清除率，有效降低尿液的渗透压，同时在提高血钠的时候，不会引起尿液中钠钾分泌发生变化。2009年经美国FDA批准，托伐普坦被用于高容量及正常容量的低钠血症（血钠浓度<125 mEq/L，或低钠血症不明显但有症状并且限液治疗效果不佳）的心力衰竭治疗。日本两项前瞻性研究表明：托伐普坦可以明显改善伴有利尿剂抵抗的心力衰竭患者容量负荷过重的临床症状，同时可以减少对肾功能的损害[8，9]。Shirakabe A等[10]的研究也表明，托伐普坦通过增加肾脏的灌注量，明显减少呋塞米的用量，改善心力衰竭患者的预后，防治肾功能的恶化。心力衰竭合并肾功能不全的患者，托伐普坦是否具有显著纠正心力衰竭的疗效，国内相应的报道尚较少。本研究比较了110例心力衰竭合并肾功能不全的患者，发现托伐普坦治疗后1周、1个月的临床总有效率高于对照组，治疗后1周、1个月的24 h尿量、6 min步行距离均高于对照组，心衰纠正时间、proBNP、体重低于对照组，故托伐普坦能明显增加心力衰竭伴肾功能不全患者的尿量，改善临床症状，缩短住院时间，这说明对心力衰竭合并肾功能不全的患者，托伐普坦仍能发挥强效的利尿作用，减少液体潴留。

有研究表明[11]，托伐普坦能改善心力衰竭患者的肾功能，因其不加速肾功能的恶化，其治疗心力衰竭是安全的，尤其对于低钠血症的伴肾功能不全的患者可以显著降低患者的死亡率。Uemura Y等[12]观察托伐普坦在心力衰竭合并慢性肾功能不全的安全性研究中表明，接受托伐普坦治疗后，血肌酐水平明显降低，肾小球滤过率明显升高。本研究发现对于心力衰竭合并肾功能不全的患者，托伐普坦在治疗后1个月的血肌酐低于对照组、肾小球滤过率高于对照组，托伐普坦能明显延缓肾功能的恶化，可能与托伐普坦不引起RAAS系统和交感神经系统的激活，且还能增加肾脏血流量、降低肾脏血管阻力，提高肾小球滤过率有关。因此，对心力衰竭合并肾功能不全的患者，托伐普坦具有良好延缓肾功能恶化的作用。

本研究发现使用托伐普坦，可以缩短住院时间，减少短期再住院率，从而提高了患者的生活质量，改善了预后。此外，托伐普坦在治疗后1周的口干发生率高于对照组，但是随着托伐普坦使用时间的延长，口干发生率与对照组无统计学差异，同时治疗后1个月的不良反应低于对照组，主要在于低血压和肾功能损害发生率降低，同时服用1个月的托伐普坦并不会引起高钾血症，提示托伐普坦具有一定安全性和耐受性。

综上所述，托伐普坦作为一种新型口服利尿剂，能明显改善心力衰竭伴肾功能不全患者的临床症状，延缓肾功能的恶化，缩短住院时间，减少短期再住院率，不良反应发生率低，耐受性好。本研究为心力衰竭合并肾功能不全患者的药物治疗方面提供了一定的参考依据。但是本研究是单中心研究，存在一定的局限性，需要更多中心参与研究，同时本研究随访时间较短，可能需要进行中、长期随访，进一步评估托伐普坦的临床应用价值。

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收稿日期：2020-06-21;修回日期：2020-07-02

編辑/肖婷婷