粪便菌群移植或可治疗溃疡性结肠炎

南方周末特约撰稿 汤波

目前，全世界针对溃疡性结肠炎没有治愈药物。

视觉中国　❘图

★溃疡性结肠炎的发病率在不同地区差异较大，欧美国家溃疡性结肠炎的发病率远高于亚洲和非洲。目前很多研究小组在尝试粪便菌群移植疗法，并展现出了一定的疗效。

近日，刚刚创下日本首相执政时间最长纪录的安倍晋三，因为老毛病溃疡性结肠炎复发，第二次辞去首相一职。作为一种日益常见且病因复杂的肠道炎症，目前溃疡性结肠炎尚缺乏治愈药物。不过，近年来兴起的粪便菌群移植疗法有望成为溃疡性结肠炎的重要治疗手段。

病因复杂

炎症性肠病是一组结肠和小肠的炎性疾病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎两种主要类型。溃疡性结肠炎主要影响结肠和直肠，也被称为溃疡性大肠炎，而克罗恩氏病会影响小肠和大肠，以及口腔、食道、胃和肛门。

溃疡性结肠炎主要症状包括腹痛、腹泻、便血等，还会出现体重减轻、发烧、贫血等，并发症则包括巨结肠、肝炎等，严重时还可能发展成结肠癌。据国际著名医学杂志《柳叶刀》2020年丹麦和瑞典一项联合研究表明，在经过连续近50年的随访研究之后，发现溃疡性结肠炎发展成结肠癌的概率为1.29/1000人年，患者死于结肠癌的概率为0.55/1000人年，均高于普通人群的0.82和0.38；另据挪威一项长达20年随访研究表明，溃疡性结肠炎患者的结肠癌发病率为1.6%。溃疡性结肠炎严重发作时，如果得不到及时有效治疗，可能会致命。据《柳叶刀》报道，2015年全球约有4.7万人死于溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。

溃疡性结肠炎发病原因复杂，目前尚不明确，可能与年龄、遗传、环境、免疫功能障碍、肠道菌群变化等因素有关。溃疡性结肠炎第一个发病高峰期为15-30岁，第二个高峰期则是60岁以上。犹太人表现出明显的溃疡性结肠炎家族遗传趋势，有研究表明，犹太人中溃疡性结肠炎患者的一级亲属患病率要比非犹太人高出2倍多。同卵双胞胎共同罹患克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的概率分别高达30%和15%，而异卵双胞胎患病率均不到4%。

环境因素也是引发溃疡性结肠炎的重要因素。据2019年著名医学杂志《胃肠病学》上意大利和法国等欧洲研究人员开展的一项荟萃研究表明，吸烟、城市生活、阑尾切除、扁桃体切除、抗生素暴露、口服避孕药、软饮料消费和维生素D缺乏症等将增加炎症性肠病的患病率，而体育锻炼、母乳喂养、喝茶、高叶酸、高水平维生素D和幽门螺杆菌感染等因素则可能降低患病率。越来越多的动物研究和人体临床试验证据表明，饮食中富含花青素的水果和蔬菜，可防止炎症和增加肠道通透性，并通过改善肠道菌群来改善结肠健康。

发病率渐增

溃疡性结肠炎等炎症性肠病的发病率在世界不同地区差异较大，欧美国家溃疡性结肠炎的发病率远高于亚洲和非洲。据《柳叶刀》报道，全球约有1120万炎症性肠病患者。其中北欧10万人发病率可达90-505人，西欧发病率为43-412人，北美约为140-286人，南美约为4.7-44.3人，东亚约为4.6-57.3，南亚约为5.3-44.3人，西亚稍高，达4.9-106.2人，非洲该病研究较少，只有阿尔及利亚报道发病率约为10.6人。根据医学杂志《临床胃肠病学》和《肝病学》的研究报告估计，北美溃疡性结肠炎和克罗恩氏病患病人数超过200万人，欧洲则超过300万人，日本这一人数约为20万。

从这些数据可以看出，溃疡性结肠炎和克罗恩氏病等炎症性肠病在越发达地区发病率越高。另外，在全球范围内，炎症性肠病发病率呈逐年增长趋势。从2000年到2017年，英国溃疡性结肠炎的患病率从每10万人口的390增至570，克罗恩氏病的患病率从每10万人口的220增至400，预计到2025年，炎症性肠病患病率将占到总人口的1.1％。拉丁美洲发病率从1986年的0.04-8/10万提高到2015年0.23-76/10万。另根据模型测算，加拿大炎症性肠病的发病率将从2015年总人口的0.6％上升至2025年的0.9％。

中国属于炎症性肠病发病率较低的国家，不过一些地区发病率也呈增长趋势。据郑州大学第二附属医院崔广林和瑞典诺德健康大学袁平分析2018年前公开发表的中英文文献后发现，中国2010-2013年期间炎症性肠病的平均发病率约为1.8/10万，其中溃疡性结肠炎发病率约为1.33/10万，而克罗恩氏病发病率约为0.46/10万。炎症性肠病的发生率最低的地区是四川和山西，为0.54-0.60/10万。发病率最高的是广东省，为1.97-3.44。云南省、湖北省和黑龙江省的炎症性肠病发生率在0.61至1.96/10万之间。整体来说，经济发展越快、城市化越高的地区炎症性肠病发病率要显著高于经济落后地区，这与世界其他国家和地区的趋势相同。另外炎症性肠病发病率也是逐年增加，以云南省为例，其溃疡性结肠炎发病率从1998年的0.24/10万增加至2013年的7.04/10万。

儿童发病率也呈增长趋势，需要引起足够重视。在英国10-16岁的青少年中，炎症性肠病的发病率从2000年的13.1/10万上升至2018年的25.4/10万人，相对而言，该国40岁以上人群的发病率则有所下降。据上海市一项儿童炎症性肠病发病情况调查报告显示，该市0-14岁儿童的炎症性肠病从2000年的0上升到2010年的6.1/10万。

新的尝试

目前，全世界针对溃疡性结肠炎没有治愈药物，一般只能用5-氨基水杨酸、皮质类固醇药物以及一些抗炎症的单克隆抗体药物来缓解症状。通过切除大肠可治愈溃疡性结肠炎，但是将严重影响患者后续的生活质量，而且肠外症状无法通过大肠切除手术根除。目前，很多研究小组正在尝试粪便菌群移植疗法，也展现出一定的疗效。

粪便菌群移植是从健康志愿者捐献的粪便中分离粪便菌群，以菌液或制备成胶囊，采用灌注或口服等方式移植到患者肠道，以捐献者的健康胃肠道菌群替换患者“不健康”的胃肠道菌群，改善胃肠道疾病症状。粪便菌群移植的历史最早可追溯到中国东晋时期，不过直到2013年，荷兰阿姆斯特丹大学的研究人员首次开展粪便菌群移植治疗复发性或难治性艰难梭菌感染，取得显著疗效，单次灌注粪便菌群的治愈率即达80%以上，二次重复灌注的治愈率则可达90%以上，而作为常规治疗手段的万古霉素（对照组）的治愈率不到30%。这一临床试验结果引发了全世界消化科医生的兴趣，粪便菌群移植也逐渐成为治疗复发型艰难梭菌感染等胃肠道炎症的重要手段。

早在1988年，澳大利亚消化病中心托马斯·布罗迪（Thomas Borody）教授利用粪便菌群移植治愈了一名对其他药物无效的溃疡性结肠炎患者。第二年，布罗迪团队又用粪便菌群移植疗法对59位患有便秘、腹泻、溃疡性结肠炎、回肠炎等消化道疾病患者进行治疗，结果20位患者得以痊愈，另有9位患者症状显著改善。

根据2017年国际著名医学杂志《柳叶刀》上一项研究显示，澳大利亚新南威尔士大学等机构的研究人员在悉尼市三家医院开展了一项利用粪便菌群移植治疗溃疡性结肠炎的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验。粪便菌群供体来自3-7名健康捐献者的粪便菌群混合物，通过结肠镜灌注，试验为期8周，每周进行5天灌肠。结果显示，接受粪便菌群移植的41例患者中有11例（27％）获得症状改善，而使用安慰剂的40例患者中只有3例（8％）症状得到改善。进一步分析发现，接受粪便菌群移植后患者肠道微生物多样性显著增加，其中几种关键的菌群可能与症状缓解有关，而患者体内梭状芽孢杆菌的存在则可能导致症状难以缓解。

根据陕西中医药大学唐丽丽（Tang Li-li）等人2020年5月在《国家肠道疾病杂志》上的论文显示，在2015年-2019年间，共有7项用粪便菌群移植治疗溃疡性结肠炎的随机临床试验，治疗过程由7周到48周不等。涉及的溃疡性结肠炎患者431位，其中接受粪便菌群移植的患者217位，安慰剂组214位。结果显示，接受粪便菌群移植的试验组症状缓解率达47.9%，显著高于安慰剂组的31.3%，不良反应发生率相当。在五项接受肠道灌注的临床试验中，粪便菌群移植组的临床缓解率为50.8％，安慰剂组为31.4％，显示粪便菌群移植疗效显著优于安慰剂；在另外两项接受上消化道灌注（包括口服胶囊）的临床试验中，试验组和对照组的临床缓解率没有显著差异。进一步分析发现，通过多个供体、下消化道移植的冷冻粪便的效果要优于安慰剂，而来自单个供体的混合粪便经上消化道的移植没有明显的功效。

从目前的研究来看，粪便菌群移植疗法对溃疡性结肠炎虽然展现出较好的安全性和疗效，但是仍然还需要更多更深入的研究、优化供体选择、给药方式等，以找到更具突破性的治疗手段。