光响应生物材料研究进展及应用

丛后罗　张中强　徐云慧　柳峰　赵音

摘要：智能"生物响应材料是指对生物信号或者病理学异常敏感，并且能与它们作用或者能被它们激励的材料，智能生物材料是实现下一代精准医疗的一个吸引人的平台。随着对各种生物响应机理了解的深入，研究人员在材料化学、生物分子工程、制药科学、微纳制备取得了一系列成果来发展生物响应材料，生物响应材料的应用包括受控药物释放、诊断。

关键词：光响应;生物材料;研究进展

一、光响应生物材料分类及光化学反应机理

细菌感染和随之而来的并发症常常导致用于修复或替换硬组织的植入物失效;这种感染传统上是通过全身抗生素治疗的。然而，据报道，滥用抗生素会引起细菌耐药性，甚至产生多重耐药的超级细菌。此外，一旦在植入物表面形成保护性细菌生物膜，抗生素治疗的效果就很差。由于功能化涂层能赋予植入材料高效的自抗菌性能，因此提出了预防植入物相关细菌感染的涂层策略。通过化学修饰将光敏性基团键合到聚合物分子链或无机材料上，可以得到光响应化合物。光照下材料发生的变化，主要依赖于光源和光敏基团的分子结构。根据光敏基团光化学反应机理，光响应生物材料可以分为以下几类：

（一）光异构型生物材料

光异构型生物材料上含有光异构型基团，可通过可逆的顺反异构或开闭环异构相互转化。目前，常见的光异构基团有偶氮苯、螺吡喃、二芳基乙烯等。

（二）偶氮苯

AZO及其衍生物是典型的光致异构分子，存在顺式和反式两种异构体。不同光辐射下，其内部的N=N键发生可逆的顺反异构：在340～380 nm紫外光照射下，AZO由反式构型变为顺式构型;在可见光或升温的作用下，顺式结构又恢复到反式。顺反异构的转化不会造成化学键的断裂。反式构型的极性和亲水性要弱于顺式构型。两种结构的转变会引起分子极性、分子尺寸、空间位阻等变化，造成材料的形状、体积、亲疏水性及溶胶-凝胶性质改变。

（三）螺吡喃

SP是目前应用最为广泛的光致变色化合物之一。它与部花青是一对开闭环异构体，两者之间通过化学键断裂/闭合相互转化。SP是无色、疏水的非极性分子。MC呈紫色，具有亲水性。在紫外光照射下，闭环SP结构中的C-O键以皮秒速度迅速断裂，分子局部发生旋转且与吲哚形成平面共轭的MC结构。在可见光或加热条件下，MC又会恢复成SP闭环结构。通过双光子激发近红外辐照也可以实现SP-MC的转变。SP异构化可应用于胶束的自组装和解离。Matyjaszewski等制备了含有SP功能团的长链聚氧乙烯嵌段共聚物，并研究了由其组装所得的胶束光响应性。但是，SP在光响应生物材料中的应用并不广泛，原因在于其光异构化反应过程中会发生副反应，生成没有光敏性的副产物，从而降低可逆转化的循环次数。

（四）光交联型生物材料

在紫外光或可见光照射下，光交联分子发生分子内或分子间交联。通过光交联，可以稳定高聚物结构。光交联基团有CM及其衍生物、肉桂酸酯、蒽等。这些基团在不同波长范围内的光照下，可发生光二聚可逆反应。

二、光响应生物材料在生物医疗领域中的应用

（一）药物控释系统

药物的靶向输送效率对疾病的治疗和减少不良反应至关重要。将药物分子负载到药物载体上，可以改善药物的水溶性差、有组织或粘膜刺激等缺点，解决药物代谢动力学中药物半衰期过短或过长等问题。光响应药物控释系统就是将药物包埋在结合有光敏基团的载体上，在光的作用下，分子结构的转变使药物定时、定向释放出来，实现药物在时间上精准把控。光响应水凝胶通过光敏基团的异构化，改变凝胶亲疏水性，调节凝胶-溶胶的转变。光响应水凝胶的凝胶-溶胶的转变被用来控制药物释放。Peng等将修饰有AZO的葡聚糖与修饰有环糊精的葡聚糖凝胶混合形成凝胶，在紫外光照射下，凝胶的网络结构因为AZO的异构化发生解离，凝胶转变成溶胶。这种凝胶-溶胶转变也可用于蛋白质控释研究中。

（二）组织工程支架

机体内细胞处在动态及复杂的微环境中，细胞外基质作为支架，给细胞的粘附、迁移和增殖提供了必要的机械支撑，同时也控制着细胞活性因子的释放。光响应水凝胶是一种非常有潜力的组织工程支架材料，它具有三维交联网络结构，将分子配体或细胞包埋，模仿天然细胞外基质的微环境。通过光交联和聚合改善水凝胶的机械性能，稳定水凝胶网络。光裂解基团的存在也可以增加水凝胶的降解性能。光异构基团可以控制细胞的粘附和脱离。在光的控制下，通过改变材料的交联度、孔密度和孔径、降解性、机械性能和分子配体浓度，从而实现对细胞的调控。

三、光响应生物材料研究进展及应用

用于医疗领域的光响应生物材料应满足以下条件：

（1）材料合成路线应容易获得，且稳健、可控、可工业化;（2）材料的化学和机械性能稳定;（3）光诱导的反应应在水相条件下迅速进行，使用尽可能低的辐射能，避免给周围细胞和组织带来伤害;（4）应具有良好的生物相容性。

虽然有机物还是主要的pH响应材料，但是最近可酸降解的无机材料（如磷酸钙和液态金属）由于其生物相容性及其产生的代谢产物无毒或低毒也被应用到药物输送中。例如在基于液态金属的药物递送系统中，由Ga-In合金组成的核在受到质子攻击时会降解。在最近研究的pH响应造影剂中，磷酸钙会在酸性的实体肿瘤中降解从而释放被限制的Mn2+，Mn2+接着与蛋白质结合，从而增强了核磁共振成像时的弛豫性。由于光源具有很多优点，使得光响应生物材料在药物控释系统、生物传感器、荧光探针及组织工程支架等生物医药领域得到广泛的关注。尽管近年来光响应生物材料基础理论研究已经取得巨大进展，但是在临床转化中仍存在激发光源和生物相容性等问题。未来新材料研发上如果能有创新，例如制备出对近红外光响应的生物材料或者兼具对多种刺激如光、pH、酶等有响应的生物材料，将会给光响应生物材料在医疗领域应用带来更大希望。尽管近年来光响应生物材料基础理论研究已经取得了巨大进展，但是在临床转化中仍存在很大的挑战。

总结

为了推动光响应材料在生物医疗领域的应用，研究者目前主要通过取代基改性，即在分子中引入不同的官能团或者增加发色团的共轭度，使材料的吸收波长红移;或者將光响应材料与具有上转换功能的镧系元素纳米颗粒结合，利用上转换粒子将吸收的红外光转化成紫外光，引发材料光响应反应。但是这些方法都存在着量子效率低或生物相容性的问题。未来如果能在新材料研发上有所突破，制备出对组织穿透性深、损害小的近红外光响应的生物材料或者兼具对多种刺激如光、pH、酶等有响应的生物材料，相信会给光响应生物材料在医疗领域应用带来更大希望。

参考文献

[1]韦宝伟，刘布鸣.聚乳酸乙醇酸的生物降解和安全性研究进展.现代药物与临床，2018，27（4）：422-428

[2]李次会.瑞诺（R）--修复口腔黏膜缺损的组织工程支架材料.中华口腔医学杂志，2017，40（3）：181

[3]《中国组织工程研究与临床康复》杂志社学术部.纳米纤维材料在医用纺织品领域中的应用.中国组织工程研究与临床康复，2018，14（38）：7080-7081

[4]王法琴，李平.多重刺激响应智能材料在智能给药系统中的应用.中国生化药物杂志，2017，30（1）：68-72.

作者简介：丛后罗（1982.07-），男，山东滕州人，副教授，博士，从事高分子功能材料的合成与应用研究。