晚期糖基化终末产物与神经退行性疾病的相关性

张雅琴 张召锋 杨娇

摘要：随着老龄化程度的日益加剧，我国的神经退行性疾病特别是阿尔茨海默症、帕金森氏症的发病率也相应增加，给人类带来了巨大的疾病负担。神经退行性疾病的发病机制非常复杂，研究证实，晚期糖基化终末产物（AGEs）与神经退行性疾病的发生和进展联系密切。AGEs是由还原糖的羰基与蛋白质、脂类或核酸的游离氨基之间的非酶反应形成的一组化合物，随着年龄的增大，AGEs在体内逐渐聚集。目前越来越多的证据显示，由于蛋白质和多肽之间存在着抗蛋白酶交联，所以AGEs的形成可能会促进与神经退行性疾病有关的几种蛋白质的沉积，从而促进神经退行性疾病的发展。本文综述了近年来AGEs与神经退行性疾病的相关性研究，介绍了AGEs的来源、AGEs与阿尔茨海默症和帕金森氏症这两种重要的神经退行性疾病的关系及降低AGEs的营养饮食方法，为开发新的神经退行性疾病的预防和治疗策略提供重要基础和线索。

关键词：神经退行性疾病;晚期糖基化终末产物;相关性;营养饮食干预

随着老龄化程度的不断加剧，我国神经退行性疾病等的流行情况日益增加，且因其强大的破坏性以及较低的治愈率，给当前的医疗保健体系带来一系列的社会经济挑战[1]。神经退行性疾病的发病机制较为复杂，目前的研究认为主要以氧化应激、衰老、线粒体功能障碍、免疫炎症、基因调控异常、脑代谢障碍为主，由于晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）与神经退行性疾病的发病机制有关，近年来AGEs在人体内的研究受到越来越多的关注。AGEs是由还原糖的羰基与蛋白质、脂类或核酸的游离氨基之间的非酶反应而形成的一组化合物，可以在人体内部形成，也可以从饮食中获得。随着年龄的增长，AGEs在所有组织和体液的细胞内外不断积累，并与其他蛋白质交联，从而影响它们的正常功能，在神经退行性疾病中发挥着重要作用。本文将近年来对AGEs的来源及其与阿尔茨海默症（AD）和帕金森氏症这两种重要的神经退行性疾病发病机制的关系，以及目前降低AGEs形成的营养饮食方法的进展进行了综述，为开发新的神经退行性疾病的预防和治疗策略提供重要基础和线索。

1AGEs的来源

目前研究表明，AGEs随着年龄的增加在体内不断积累，AGEs的聚集是导致衰老的“生物时钟”的基础[2]。在老龄化人口中，AGEs在体内的累积可能对与年龄相关的疾病的发展和严重程度有直接影响，如导致神经退行性疾病、心血管疾病、代谢综合征等的发病率增加[35]，因此了解AGEs的形成和来源变得至关重要。AGEs通过在加热的食物或生物中，醛与胺类或酰胺的初始结合后发生反应，即美拉德反应，最初由Louis Maillard[6]提出，最初的氨基羰基反应产生了一种亚胺，通常被称为Schiff碱，它经过重排形成一个中间糖基化产物——Amadori产物，这是一个更稳定的α酮胺。这些Schiff碱和Amadori产物是最初的糖基化产物，在这个阶段是可逆的。Amadori产品也可以降解生成二羰基化合物，如甲基乙醛（MG），然后进一步降解、氧化、还原和缩合，导致不可逆的老化[7]。AGEs的来源分为机体自身合成（内源性）和外源摄入（外源性）两种。

11内源性AGEs

内源性的AGEs不仅来源于葡萄糖与其他物质的结合产物，还来自氧化产生的二羰基化合物和葡萄糖的降解产物，如乙二醛、乙醛和3脱氧葡萄糖或甘油醛和乙醇醛等α羟基醛。身体内产生的AGEs处于动态平衡状态，它的形成速度取决于多种因素，包括底物基团的性质和浓度、蛋白质的半衰期、氧化应激等。目前的证据表明，在高血糖的情况下，内源性年龄的形成会加速，这在糖尿病患者中普遍存在[8]。此外，饮食中摄入过多的糖，特别是果糖，有助于内源性AGEs的形成[9];蛋白质分子的半衰期越长越容易受到AGEs积累的影响，糖基化在长寿的细胞外蛋白中最为丰富，这些蛋白特别暴露于异常高浓度的葡萄糖和其他糖类衍生物中，如糖尿病[10];在氧化应激的情况下，脂肪酸和葡萄糖的氧化会导致活性羰基化合物（如MG）的产生，从而促进AGEs的形成[11]。

12外源性AGEs

除了在体内合成以外，众多研究强调，外源性的AGEs尤其饮食AGEs的摄入也能够显著影响体内AGEs的水平。为了提高食品的安全性、生物利用度和口感，加热已经成为了食品加工的常用方式，然而过热的食物也可以引起蛋白质的降解和其他恶化反应[12]，尤其是在高温下加工的食物中，使用干热（油炸、烘烤、烧烤）的食品加工和烹饪技术，与长期使用较低温度、pH、较高含水量的技术（如煮沸或蒸煮）相比，会更容易产生AGEs[1314]。Helou等[15]研究显示，将面包的烘焙温度从250℃降低到200℃，导致N（6）羧甲基赖氨酸（CML）的累积量降低20%。Uribarri等[16]用酸性溶液（如用醋或柠檬腌制）在烹调前对食物进行预处理，以降低其pH值，证明可以减少食品中AGEs的形成。对现代饮食有很大影响的食品包括加工过的谷类食品，如饼干、面包房产品等，是饮食中AGEs摄入的主要来源。除饮食来源外，AGEs也可以在香烟中发现。烘烤后的烟草叶片已被认为是促进体内AGEs增加的物质的来源。Cerami等[17]发现，香烟中的甘油毒素被吸入肺泡，然后被输送到血液或肺细胞，与其他糖基化产物相互作用，从而促进AGEs的形成。

虽然外源性和内源性AGEs被认为是两个不同的来源，但最近的观察表明，它们可能协同作用，增加AGEs对健康的有害影响[18]，目前由于研究的局限性以及缺乏標准化的测量方式，关于AGEs的研究仍需要继续。

2AGEs与神经退行性疾病的相关性

由于神经退行性疾病的流行情况日益增加，且因其强大的破坏性以及较低的治愈率，给当前的医疗保健体系带来越来越大的社会经济负担，因此目前关于AGEs与神经退行性疾病的研究越来越多。Chen等[19]在小鼠模型中的实验证据表明，乙醛酶I在P301L转基因小鼠颞叶皮层锥体神经元中过度表达，说明AGEs的前体物质能接触到神经元和胶质细胞，并有可能发挥潜在的毒害作用;此外，作为大脑氧化应激的重要产物，AGEs的形成同时又会加重脑内氧化应激水平，促进神经退行性疾病的发生[20]。因此，AGEs在神经退行性疾病的发展中起着重要的作用。

21AGEs与AD的关系

211AGEs与AD的相关性AD是老年人最常见的痴呆类型，其特征是智力整体进行性衰退，影响记忆、思维、学习、定向、语言、理解和判断，以及行为和日常活动的能力，根据“全球疾病负担研究”的全球统计数据，AD是1990—2013年全球寿命损失的前50位原因中增长最快的疾病之一[21]。这种疾病的主要病理特征包括脑中积累的蛋白质沉积为β淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结[2223]，并显示持续存在氧化应激介导的损伤和广泛的炎症[24]。

212AGEs在AD中的致病机制蛋白斑块的形成与AGEs的受体晚期糖基化终产物（RAGE）有关。AD患者大脑中的RAGE增加，并在调节β淀粉样蛋白通过血脑屏障（BBB）的转运方面发挥作用。特别是RAGE作为Aβ细胞的表面受体，促进Aβ通过血脑屏障从血液到大脑的循环[25]，AGEs与RAGE的相互作用也通过NFκB激活促炎途径。所以AGEs引起的神经炎症建立了一个恶性循环，过度调节RAGE可能会增加Aβ细胞通过BBB流入大脑，导致Aβ细胞在大脑的不断积累[26]。此外，RAGE在小胶质细胞的激活中起着新的作用，这在AD发病机制中有一定的意义[27]。RAGE与Aβ细胞在活化的小胶质细胞中相互作用，可引发一连串事件，导致持续产生毒性介质，并最终加剧神经炎症导致神经元的丧失[28]。

神经原纤维缠结（NFTs）通常也被认为是AD的主要标志。NFTs是过磷酸化微管相关τ蛋白的聚集体。值得注意的是，来自AD的τ蛋白在其微管蛋白结合位点上被糖化，而糖化τ能够诱导氧化应激。因此，AGEs参与了NFTs的形成和毒性[29]。有研究报告说，AGEs可能通过RAGE介导的GSK3的激活，诱导τ蛋白过度磷酸化，损害大鼠的突触和记忆[30]。这些数据表明，AGEs除了在β淀粉样蛋白的形成和聚集中的发挥作用外，还参与了NFTs的形成。

此外Perrone等[31]的研究提到一种新的RAGE介导AD信号传递，该信号可导致不同细胞类型硫氧还蛋白互作蛋白（TXNIP）的表达，促进炎症。TXNIP与硫氧还蛋白（TRX）结合，抑制其抗氧化活性，导致氧化应激。TXNIP和RAGE在慢性激活时可能加重损伤和炎症，而在瞬时表达时介导神经元修复。因此，RAGETXNIP轴通过激活氧化应激、炎症、血管功能障碍和神经变性的协同作用参与AD的进展。因此，抑制RAGE和TXNIP的慢性激活可能有效地提供AD的神经保护作用[3133]。同时，有研究表明，AGEs增加了Sirt 1和GRP 78的表达，促进了细胞的死亡途径，并可以通过调节活性氧（ROS）来阐明AGEs在AD发病机制中的作用[34]。AGEs增加了ROS的产生，从而刺激了Sirt 1、GRP 78、淀粉样前体蛋白（APP）处理和Aβ的下游通路。Aβ聚集和神经原纤维缠结的形成增强。这一转变最终导致了细胞死亡途径的上调，从而增强了神经细胞的死亡，导致AD的发展。

除以上几种主要的机制外，Alam等[3536]还将人体肠道微生物群组成的不平衡与AD的致病性联系起来。饮食AGEs不仅改变人类微生物群的组成，它们也通过慢性抑制Sirt1和其他宿主防御直接影响AD发展。

22AGEs与帕金森病（PD）的关系

221AGEs与PD的相关性PD是第二常见的进行性神经退行性疾病，约有15%的60岁以上老年人患有PD，主要症状包括震颤、肌肉僵硬和疼痛、运动受限、行走困难（步態紊乱）和平衡困难（姿势不稳定）[37]。PD以黑质（SN）致密部神经元细胞丢失为特征，细胞内蛋白质包涵体（如Lewy小体和神经黑色素）的积累被认为是PD的病理标志[38]。

222AGEs在PD中的致病机制路易小体主要含有神经丝蛋白，包括αsyNucin（αsyn）。研究表明，在生理条件下，α系统表现出一种自然展开的构象。然而，在病理情况下，它可以形成聚集体或寡聚体，被认为是最具细胞毒性的形式。αsyn会受到一些翻译后的修饰，例如氧化、磷酸化和糖基化，这些都可能促进聚合过程[39]。αsyn是一种富含赖氨酸的蛋白质，含有15个被认为是糖化靶标的残基。在离体和神经元中，糖化和糖基化的αsyn会影响到它的折叠、寡聚和DNA结合特性。与原核纤维相比，AGEs在体外诱导αsyn的聚集，在D核糖的存在下，αsyn迅速地被糖化，AGEs修饰的αsyn核蛋白形成较小的球状聚集体，糖化αsyn通过与DNA直接相互作用，增加基因组的损伤，并增加糖基化副产物ROS的生成。导致细胞氧化应激，并产生高的细胞毒性[4041]。

在体内，组织化学分析显示，PD患者额叶皮质的AGEs和RAGE水平高于对照组[42]。AGEs和RAGE在质膜上的相互作用会触发包括神经元、内皮细胞、肺细胞和肌肉细胞在内的许多细胞的炎症、氧化应激和凋亡的下游信号。且实验证实在PD大鼠鱼藤酮模型中，纹状体RAGE/NFκB信号上调，与氧化应激增强、炎症介质和凋亡介质水平升高有关，导致多巴胺能神经元死亡，从而导致运动损伤[43]。糖苷氧化和氧化应激都是以路易小体形成为特征的疾病的重要致病因素，而AGEs交联有助于蛋白质沉积的形成，促进αsyn的聚集和路易小体的形成，从而促进PD的发病。

3目前降低AGEs的营养饮食相关干预措施

考虑到AGEs对人体的健康危害，近年来，全世界对抑制AGEs的研究越来越多。目前，能够降低AGEs的营养饮食相关干预措施主要有摄入某些营养素、改变摄入的食品种类以及改变食物烹调方式。

31通过摄入某些营养素降低AGEs

一些合成化合物，如氨基胍，虽然对AGEs的形成具有抑制作用，包括抑制AGEs的形成，加速现有AGEs或AGEs交叉链的分解代谢，阻断AGEs的生物反应等[44]，但这种化合物在体内有一些副作用。而许多植物化学物质已经被证明具有抑制AGEs生成的能力，且与合成化合物相比，具有更低的成本和更少的副作用。所以从药用植物和食用植物中提取如多酚类化合物（酚酸、黄酮类化合物和二苯乙烯）等营养素，开发出具有抗糖基化活性的天然药物是目前研究的热点。目前的研究表明，抗氧化剂如黄酮类化合物对衰老的形成有抑制作用，并能预防糖尿病的某些并发症[4546];一些AGEs抑制剂如维生素B1和一些天然多酚类化合物，直接清除活性羰基，在体内外均有清除羰基物种的作用，对蛋白质的糖基化能起到有效的抑制作用[47];一些抗菌蛋白，特别是乳铁蛋白和溶菌酶，在细胞摄取或与蛋白质交联之前，与具有高亲和力的AGEs结合[48]，溶菌酶还能加速AGEs的肾清除，抑制细胞内AGEs介导的信号[49]。这两种蛋白质被认为是可作为AGEs抑制剂添加到食品中的功能性成分。

32通過改变摄入的食物种类降低AGEs

通过用ELISA测量CML[16，50]，已经创建了不同食品及其AGEs含量的大型数据库。饮食年龄数据库显示，大量食用鱼类、豆类、全谷类食品、低脂奶制品、水果和蔬菜（如地中海和亚洲菜系）的菜系比以固体脂肪、脂肪肉类、全脂乳制品和高加工食品为特征的饮食更有利于降低饮食AGEs。

33通过改变食物的烹饪方式降低AGEs

由于食品的制备和加工决定了饮食AGEs的形成，例如高温和长时间烹饪会增加食物的AGEs;含水量对食物中的AGEs也有影响;高pH值会增加了AGEs的形成（最大pH值为10），因为在此条件下，蛋白质的氨基以基本形式存在，糖以还原或开放链的形式存在，从而提高了它们的反应性，所以降低膳食AGEs含量最简单的方法就是减少烹饪时间、温度、pH值及增加水分。因此，在干预研究中常用不同的烹饪方法[51]。同时，短暂的加热时间、低温、高湿度和/或接触酸性溶液，都能有效地抑制食品中AGEs的产生[16]。饮食AGEs干预可以最大限度地减少AGEs通过胃肠道的吸收，降低循环AGEs的水平。同时，长期低AGEs饮食也可以减少体内的AGEs池。

4结论

本文介绍了AGEs的来源，并以神经退行性疾病的常见疾病为例介绍了AGEs与神经退行性疾病的相关性。我们对内源性和外源性AGEs与神经退行性疾病的相关性的理解虽然有限，但关于AGEs的许多方面，如它们来源、形成、影响神经退行性疾病发生的机制作为人类疾病的潜在靶点，可以作为减缓及治疗神经退行性疾病的研究途径。在目前对AGEs了解的基础上，还需要更多的前瞻性研究来探究AGEs与神经退行性疾病的关系，从多个角度如饮食营养等，探究更多减少AGEs、预防神经退行性疾病的方法。◇

参考文献

[1]Meneses，Flavia，Trugo，et alRetinol，βcarotene，and lutein+zeaxanthin in the milk of brazilian nursing women：associations with plasma concentrations and influences of maternal characteristics[J].Nutrition Research，2005，25（5）：443451

[2]Severin F F，Feniouk B A，Skulachev V P Advanced glycation of cellular proteins as a possible basic component of the “master biological clock”[J].Biochemistry Biokhimiia，2013，78（9）：10431047

[3]Yamagishi S I，Matsui TPathologic role of dietary advanced glycation end products in cardiometabolic disorders，and therapeutic intervention[J].Nutrition，2016，32（2）：157165

[4]Helen V，Weijing C，Jill C，et alInflammatory mediators are induced by dietary glycotoxins，a major risk factor for diabetic angiopathy[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2002，99（24）：1559615601

[5]Li X H，Du L L，Cheng X S，et alGlycation exacerbates the neuronal toxicity of |[beta]|amyloid[J].Cell Death & Disease，2013，4（6）：e673

[6]Kanai IAction of aminoacids on blood sugar[J].Biochem Ztschr，1932，

[7]Schalkwijk C G，Miyata TEarlyand advanced nonenzymatic glycation in diabetic vascular complications：the search for therapeutics[J].Amino Acids，2012，42（4）：11931204

[8]Rhee S Y，Kim Y SThe role of advanced glycation end products in diabetic vascular complications[J].Diabetes & Metabolism Journal，2018，42（3）：188195

[9]Aragno M，Mastrocola RDietary sugars and endogenous formation of advanced glycation endproducts：emerging mechanisms of disease[J].Nutrients，2017，9（4）：385

[10]Thornalley P J，Langborg A，Minhas H S Formation of glyoxal，methylglyoxal and 3deoxyglucosone in the glycation of proteins by glucose[J].The Biochemical Journal，1999，344（1）：109116

[11]Rabbani N，Thornalley P JDicarbonyl stress in cell and tissue dysfunction contributing to ageing and disease[J].Biochem Biophys Res Commun，2015，458（2）：221226

[12]Faist V，Erbersdobler H FMetabolic transit and in vivo effects of melanoidins and precursor compounds deriving from the Maillard reaction[J].Annals of Nutrition & Metabolism，2001，45（1）：112

[13]Scheijen J，Clevers E，Engelen L，et alAnalysis of advanced glycation endproducts in selected food items by ultraperformance liquid chromatography tandem mass spectrometry：presentation of a dietary AGE database[J].Food Chem，2016，190：11451150

[14]Hulla G L J，Ames J M，Cuskelly G Jε（carboxymethyl）lysine content of foods commonly consumed in a Western style diet[J].Food Chemistry，2012，131（1）：170174

[15]Helou C，Gadonnawidehem P，ROBERT N，et al The impact of raw materials and baking conditions on Maillard reaction products，thiamine，folate，phytic acid and minerals in white bread[J].Food Funct，2016，7（6）：24982507

[16]Uribarri J，Woodruff S，Goodman S，et al Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet[J].Journal of the American Dietetic Association，2010，110（6）：911916e12

[17]Cerami C，Founds H，Nicholl I，et alTobacco smoke is a source of toxic reactive glycation products[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，1997，94（25）：1391513920

[18]Delgadoandrade CCarboxymethyllysine：thirty years of investigation in the field of AGE formation[J].Food Funct，2016，7（1）：4657

[19]Chen F，Wollmer M A，Hoerndli F，et alRole for glyoxalase I in Alzheimers disease[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2004，101（20）：76877692

[20]Hugo V M，Tiago Fleming OThe sour side of neurodegenerative disorders：the effects of protein glycation[J].Journal of Pathology，2010，221（1）：1325

[21]Iburg K MGlobal，regional，and national agesex specific allcause and causespecific mortality for 240 causes of death，1990—2013：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013[J].The Lancet，2015，385（9963）：117171

[22]ShoghiJadid K，Small G W，Agdeppa E D，et al.Localization of neurofibrillary tangles and betaamyloid plaques in the brains of living patients with Alzheimer disease[J].The American Journal of Geriatric Psychiatry：Official Journal of the American Association for Geriatric Psychiatry，2002，10（1）：2435

[23]Selkoe D J，Hardy JThe amyloid hypothesis of Alzheimers disease at 25 years[J].Embo Molecular Medicine，2016，8（6）：595608

[24]Paula A，Cunha R A，Catarina O Neuroinflammation，oxidative stress and the pathogenesis of Alzheimers disease[J].Current Pharmaceutical Design，2010，16（25）：27662778

[25]Lue L F，Walker D G，Brachova L，et al Involvement of microglial receptor for advanced glycation endproducts（RAGE）in Alzheimers disease：identification of a cellular activation mechanism[J].Experimental Neurology，2001，171（1）：2945

[26]Ottavion A，Ping Z H，Xi C，et alRAGE potentiates Abetainduced perturbation of neuronal function in transgenic mice[J].Embo Journal，2014，23（20）：40964105

[27]Kira Irving M，Tony W CMicroglial dysfunction in brain aging and Alzheimers disease[J].Biochemical Pharmacology，2014，88（4）：594604

[28]Carmela M，Mehdi D，Giulio T，et alInflammatory risk factors and pathologies promoting Alzheimers disease progression：is RAGE the key？[J].Histology & Histopathology，2015，30（2）：125139

[29]Ledesma M D，Bonay P，AVILA JTau protein from Alzheimers disease patients is glycated at its tubulinbinding domain[J].Journal of Neurochemistry，1995，65（4）：16581664

[30]Li X H，Lv B L，Xie J Z，et alAGEs induce Alzheimerlike tau pathology and memory deficit via RAGEmediated GSK3 activation[J].Neurobiology of Aging，2012，33（7）：14001410

[31]Perrone L，Sbai O，Nawroth P P，et alThe complexity of sporadic alzheimers disease pathogenesis：the role of RAGE as therapeutic target to promote neuroprotection by inhibiting neurovascular dysfunction[J].Int J Alzheimers Dis，2012，2012（9）：734956

[32]Lorena P，Devi T S，Kenichi H，et alThioredoxin interacting protein（TXNIP）induces inflammation through chromatin modification in retinal capillary endothelial cells under diabetic conditions[J].Journal of Cellular Physiology，2010，221（1）：262272

[33]Oualid S，Devi T S，Melone M A B，et alRAGETXNIP axis is required for S100Bpromoted Schwann cell migration，fibronectin expression and cytokine secretion[J].Journal of Cell Science，2010，123（Pt 24）：4332

[34]Ko S Y，Ko H A，Chu K H，et alThe possible mechanism of advanced glycation end products（AGEs）for Alzheimer’s Disease[J].Plos One，2015，10（11）：e0143345

[35]Yacoub R，Nugent M，Cai W，et alAdvanced glycation end products dietary restriction effects on bacterial gut microbiota in peritoneal dialysis patients;a randomized open label controlled trial[J].PLoS One，2017，12（9）：e0184789

[36]Alam M Z，Qamre A，Kamal M A，et alA possible link of gut microbiota alteration in type 2 diabetes and Alzheimers disease pathogenicity：an update[J].Cns Neurol Disord Drug Targets，2014，13（3）：383390

[37]Cookson M R，John H，Lewis P AGenetic neuropathology of Parkinsons disease[J].International Journal of Clinical & Experimental Pathology，2008，1（3）：217231

[38]Braak H，Del T K，Rub U，et alStaging of brain pathology related to sporadic Parkinsons disease[J].Neurobiology of Aging，2003，24（2）：197211

[39]Tiago Fleming O，Eirene K，Altmann S M，et alSirtuin 2 inhibitors rescue alphasynucleinmediated toxicity in models of Parkinsons disease[J].Science，2007，317（5837）：516519

[40]Padmaraju V，Bhaskar J J，Prasada Rao U J，et alRole of advanced glycation on aggregation and DNA binding properties of αsynuclein[J].Journal of Alzheimers Disease Jad，2011，24（Suppl 2）：211221

[41]Guerrero E，Vasudevaraju P，Hegde M L，et alRecent advances in alphasynuclein functions，advanced glycation，and toxicity：implications for Parkinsons disease[J].Molecular Neurobiology，2013，47（2）：525536

[42]Esther D，Manuel P O，Victoria A，et al Evidence of oxidative stress in the neocortex in incidental Lewy body disease[J].Journal of Neuropathology & Experimental Neurology，2005，64（9）：816

[43]Abdelsalam R M，Safar M MNeuroprotective effects of vildagliptin in rat rotenone Parkinsons disease model：role of RAGENFκB and Nrf2antioxidant signaling pathways[J].Journal of Neurochemistry，2015，133（5）：700707

[44]Aldini G，Vistoli G，Stefek M，et alMolecular strategies to prevent，inhibit，and degrade advanced glycoxidation and advanced lipoxidation end products[J].Free Radical Research，2013，47（Supp 1）：93137

[45]Anusiri P，Choodej S，Chumriang P，et al Inhibitory effects of flavonoids from stem bark of Derris indica on the formation of advanced glycation end products[J].Journal of Ethnopharmacology，2014，158：437441

[46]Urios P，Kassab I，GrigorovaBorsos A M，et al A flavonoid fraction purified from Rutaceae aurantiae（Daflon（R）inhibiting AGE formation，reduces urinary albumin clearance and corrects hypoalbuminemia in normotensive and hypertensive diabetic rats[J].Diabetes Res Clin Pract，2014，105（3）：373381

[47]BabaeiJadidi R，Karachalias N，Ahmed N，et al.Prevention of incipient diabetic nephropathy by highdose thiamine and benfotiamine[J].Diabetes，2003，52（8）：21102120

[48]Liu H，Zheng F，Cao Q，et alAmelioration of oxidant stress by the defensin lysozyme[J].American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism，2006，290（5）：E824832

[49]Zheng F，Cai W，Mitsuhashi T，et alLysozyme enhances renal excretion of advanced glycation endproducts in vivo and suppresses adverse agemediated cellular effects in vitro：a potential AGE sequestration therapy for diabetic nephropathy？[J].Molecular Medicine（Cambridge，Mass），2001，7（11）：737747

[50]Goldberg T，Cai W，Peppa M，et alAdvanced glycoxidation end products in commonly consumed foods[J].Journal of the American Dietetic Association，2004，104（8）：12871291

[51]Nowotny K，Schrter D，Schreiner M，et al Dietary advanced glycation end products and their relevance for human health[J].Ageing Research Reviews，2018（47）：5566