血清25-羟维生素D水平与类风湿性关节炎疾病活动度的相关性分析*

黄明德，杨明峰，吴华军

[嘉兴学院附属医院（嘉兴市第一医院） 1.检验科，2.风湿科，浙江 嘉兴 314000]

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种常见的原因不明的慢性系统性自身免疫性疾病，临床表现为对称性、进行性及侵蚀性的多关节炎，严重者可致关节致畸形及功能丧失[1]。故对RA 患者及时进行病情评估和监测对RA 的治疗、疾病进展及预后判断等有重要作用。RA 的诊断除靠临床表现和X 射线检查外，血液标志物检测也是其重要手段。机体维生素D 的主要循环形式为25-羟维生素D[25-（OH）D]。血清中的25-（OH）D 浓度可以作为人体维生素D 含量的最佳指标，不仅参与钙、磷、骨代谢，而且在自身免疫性疾病尤其是RA 的发生中起到一定的作用[2-3]。本研究旨在探讨血清25-（OH）D 与RA 临床检验指标及疾病活动度的相关性，为临床诊治RA 提供更合理的诊疗依据。

1 资料与方法

1 一般资料

选取2015年1月—2018年12月嘉兴市第一医院收治的确诊为RA 患者456 例为RA 组，所有RA患者符合2010年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病防治联盟（EULAR）修订的RA 诊断标准[4]。其中，男性112 例，女性344 例；年龄为21 ～67 岁，平均（54.0±9.9）岁。排除标准： 既往有心脏、肝脏、肾脏等重要器官及内分泌系统疾病者，身体发育异常或畸形者，口服或其他途径补充维生素D 者，有可引起25-羟基维生素D3异常的患者，如甲状腺功能亢进或减退、甲状旁腺亢进或减退。选取同期本院健康体检者270 例作为对照组。其中，男性69 例，女性201 例；年龄22 ～69 岁，平均（52.1±10.9）岁。两组性别构成比、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 试剂与仪器所有受试者清晨空腹抽取静脉血5 ml。D-二聚体采用STAGO 血凝仪及配套试剂测定；抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody, ACPA）抗体采用雅培i-2000 及配套试剂测定；Ca2+、类风湿性因子（rheumatoid factor, RF）和25-（OH）D 由 罗氏Cobas 8000 及Cobas 6000 仪及配套试剂检测；红细胞沉降率（ESR）采用全自动血沉仪及配套试剂测定。以上操作均严格按仪器标准作业程序（SOP）文件进行。

1.2.2 分组标准按照血清25-（OH）D 水平将RA组患者分为3 组： 正常组（25-（OH）D： ≥30 ng/ml）280 例、不足组（25-（OH）D20 ～＜30 ng/ml）124 例和缺乏组52 例（25-（OH）D＜20 ng/ml）[5]。收集并记录所有RA 患者性别、年龄、体重指数（BMI）、肿胀关节计数（SJC）、压痛关节数（TJC）、疾病活动度及X 射线摄片等资料。

1.2.3 RA 疾病活动评估①SJC28： 检查双侧近端指间关节、掌指关节、腕关节、肘关节、肩关节及膝关节共计28 个关节，得出肿胀与否的关节数；②TJC28： 检查上述28 个关节压痛与否的关节数；③通过TJC28、SJC28 和ESR 计 算28 处疾病活动度评分（DAS28），以DAS28 作为评价疾病的活动度。将RA 患者按DAS28 ≥2.6 和＜2.6 分为活动组和缓解组，计算DAS28 ≥2.6 分的百分率。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组比较采用方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验，两组间比较采用t检验；计数资料采用例或率（%）表示，比较采用χ2检验；相关性分析采用Pearson 法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组25-（OH）D 水平比较

RA 组与对照组25-（OH）D 水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（见表1）。RA 患者中25-（OH）D水平正常组52 例，占11.4%，不足组124 例，占27.2%，缺乏组280 例，占61.4%；对照者中25-（OH）D 水平正常组67 例，占24.8%，不足组118 例，占43.7%，缺乏组85 例，占31.5%。

2.2 3 组不同25-（OH）D 水平的RA 患者临床资料比较

3 组性别构成比、ACPA 阳性率、DAS28 ≥2.6分的百分率、25-（OH）D、D-二聚体、Ca2+、ESR、SJC28 及TJC28 水平比较，差异有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

表1 两组25-（OH）D 水平比较 （ng/ml，±s）

表1 两组25-（OH）D 水平比较 （ng/ml，±s）

注： †与同组男性比较，P＜0.05

组别 n 男性 女性RA 组 456 14.55±8.21 12.38±5.68†对照组 270 23.52±8.56 21.37±7.12†t 值 5.348 10.672 P 值 0.000 0.000

2.3 25-（OH）D 与RA 疾病活动的相关性分析

将456 例RA 患者作为整体，以25-（OH）D 为应变量，以年龄、BMI、血Ca2+、ESR、D-二聚体、ACPA阳性率、RF 阳性率、SJC28、TJC28 和DAS28 为自变量进行相关性分析。结果显示，RA 患者25-（OH）D 水平与ESR、D-二聚体、ACPA 阳性率、SJC28、TJC28 和DAS28 评分呈负相关（r=-0.323、-0.217、-0.436、-0.285、-0.312 和-0.378，P=0.002、0.023、0.000、0.008、0.002和0.001），与Ca2+呈正相关（r=0.407，P=0.000），而与年龄、BMI、RF 阳性率无关（r=-0.182、-0.155 和-0.175，P=0.067、0.162 和0.083）。

表2 3 组不同25-（OH）D 水平的RA 患者一般及临床资料比较

3 讨论

目前诊断RA 仍以临床表现为主要依据。其发病机制尚未完全阐明，主要与免疫功能紊乱有关。已有许多研究发现RA 普遍存在维生素D 缺乏现象。

在RA 的发病过程中，以单核/巨噬细胞、树突状细胞、T 淋巴细胞等免疫活性细胞及其产生的细胞因子起关键作用。维生素D 是抑制胸腺基质树突状细胞分化成熟的最主要的因子，进而抑制免疫反应，还可以通过促进单核细胞向巨噬细胞的分化，调节巨噬细胞的反应，防止其释放炎症细胞因子[6]。维生素D 还可以抑制T/B 淋巴细胞的增殖分化，减少免疫球蛋白分泌和自身抗体的产生，同时促进Th2 和Treg 细胞增殖，抑制白细胞介素-2、白细胞介素-17、γ 干扰素等合成，促进白细胞介素-4、白细胞介素-10 等分泌，从而缓解RA 的发展[7]。有研究显示，给RA 等自身免疫性疾病患者口服维生素D 可以增加患者的血钙水平，改善RA 患者的功能障碍[8]。RAJAEE 等[9]研究发现，初诊的RA 患者维生素D 水平与疾病严重程度呈正相关。LEE 等[10]的研究也显示RA 患者血清维生素D 水平与疾病活动度相关。然而也有报道认为25-（OH）D 水平与DAS28 无关[11]。

在我国RA 男女患病比例约为1 ∶3[12]，与本研究收集的患者临床资料的男女比例基本相符，且女性患者的25-（OH）D 水平较男性患者更低。本研究亦显示，RA 患者维生素D 水平低于对照组，456 例RA 患者仅有52 例正常，占11.4%。研究还发现，正常水平的维生素D 在对照组中的比例也偏低，仅占24.7%。这可能与人们维生素D 摄入不足、缺少日晒、肤色等有关。本研究发现，不同25-（OH）D 水平的RA 患者SJC28、TJC28、ESR 及DAS28 有差异，25-（OH）D 缺乏组SJC28 及TJC28 高于25-（OH）D 不足组及正常组。即随着患者的疾病活动度加重，血清25-（OH）D 水平降低，说明25-（OH）D 水平与RA 疾病活动度的严重程度相关。本结果还显示，25-（OH）D 水平与ESR、D-二聚体、ACPA 阳性率、SJC28、TJC28 和DAS28 呈负相关，与Ca2+呈正相关，而与年龄、BMI、RF 阳性率无关。提示25-（OH）D 水平可能是RA 疾病活动度相关的危险因素。

D-二聚体为纤维蛋白经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物。RA 患者关节腔内可有大量纤维蛋白沉积，其关节局部损伤可导致凝血酶原活化及全身凝血-纤溶系统激活，最终导致纤维凝块的形成，从而引起D-二聚体升高。研究发现，RA 患者中存在血浆D-DIMER 水平升高的现象[13-14]。本研究发现，RA 患者D-二聚体浓度随着25-（OH）D 水平降低而逐渐增高，提示D-二聚体在一定程度反映RA 疾病的活动度。

综上所述，RA 患者25-（OH）D 水平较健康者低，且随着25-（OH）D水平降低，RA患者的SJC28、TJC28及DAS28 活动百分率逐渐升高，25-（OH）D 水平与ACPA 阳性率、D 二聚体、Ca2+、ESR、SJC28、TJC28及DAS28 有关。提示25-（OH）D 可能在RA 疾病活动中起重要作用，可作为RA 患者疾病活动度的参考指标。