SGLT2抑制剂联合ARB治疗糖尿病肾脏病的临床疗效

张艳霞 孙如琼 朱芳英 王婧 徐芬娟*

糖尿病肾脏病（DKD）是糖尿病患者严重的微血管并发症之一，一旦进入大量蛋白尿期，进展为终末期肾病（ESRD）的速度约为其他肾脏病的14倍［1］。为此采取有效的措施尽早控制其进展，对改善预后有着积极意义。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）是目前公认的控制蛋白尿的有效药物［2-3］。近年来有研究发现，新型降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂不仅可以降低血糖，还可以改善DKD的预后［4］。本文探讨SGLT-2抑制剂联合ARB治疗DKD的临床疗效，为DKD的治疗决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月至2019年5月桐乡市第一人民医院2型糖尿病伴DKD患者90例。所有患者均符合1999年WHO糖尿病诊断标准及2007年NKF-K/DOQI糖尿病肾脏疾病诊断标准。纳入标准：年龄30～70岁；入院前半年内未使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂、SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂 ；eGFR＞45ml/（min·1.73m2）；BMI＞22kg/m2；电解质正常。排除标准：不能完全除外蛋白尿由原发性肾小球疾病或其他继发性疾病引起者；伴其他引起尿蛋白增加的因素（如发热等）；合并尿路感染者；基础血压＜110/70mmhg；合并其他严重器质性疾病（如肿瘤、肝功能损害、心力衰竭等）；合并妊娠；依从性差，无法按照要求接受治疗者。

1.2 方法 入院后停用原降压药，常规予DKD生活方式干预、健康教育、监测床边血糖、血压、量身高体重腰围。留取24h尿检测尿白蛋白排泄率（UAE）和24h尿蛋白定量，留取静脉血检测糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂、血糖、肝肾功能、电解质等。将患者随机分成3组，每组各30例。厄贝沙坦组：予厄贝沙坦（赛诺菲杭州制药有限公司）300mg口服，1次/d；恩格列净组：恩格列净（勃林格殷格翰中国制药有限公司）10mg口服，1次/d；联合治疗组：予厄贝沙坦300mg口服，1次/d；联合恩格列净10mg口服，1次/d。如血压＞150/90mmHg加用二氢吡啶类类钙离子拮抗剂，血压＜90/60mmhg，厄贝沙坦改150mg，1次/d。两组患者住院期间在原降糖药物基础上根据血糖及eGFR调整降糖方案（不使用GLP-1受体激动剂），保持空腹血糖5～8mmol/L，餐后2h血糖＜11mmol/L，无低血糖。出院12周再次评估上述指标。

1.3 观察指标 （1）肾损害指标 尿白蛋白排泄率（UAE）：24h内尿白蛋白排泄总量；24h尿蛋白定量：24h内尿蛋白总量；肾小球滤过率（eGFR）采用MDRD公式；好转率（或下降率）=（治疗前值-治疗后值）/治疗前值。（2）体重变化：体重变化=治疗后体重-治疗前体重；（3）其他指标 血压；糖化血红蛋白；泌尿道感染：症状及中段尿尿常规检查。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19软件统计。符合正态分布计量资料用（±s）表示，多组间采用单因素方差分析（ANOVA），组间两两比较采用LSD法；非正态分布以M（Q1，Q3）表示，采用秩和检验（Kruskal-Wallis test）；治疗前后比较采用配对t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者一般资料比较 见表1。

表1 三组患者一般资料比较（±s）

表1 三组患者一般资料比较（±s）

项目 厄贝沙坦组（n=30）恩格列净组（n=30）联合治疗组（n=30） P值年龄（岁） 56.3±8.6 55.5±9.02 54.7±9.7 0.787男/女（n） 21/9 20/10 21/9 0.709 BMI（kg/m2） 24.7±2.3 25.1±2.6 25.4±3.2 0.624腰围（cm） 91.9±11.4 94.0±10.6 92.7±12.2 0.762 HbA1c（%） 8.13±2.02 7.94±1.72 8.14±1.80 0.865糖尿病病程（年） 12.5±6.1 12.0±4.6 11.0±4.7 0.510 DKD病程（年） 4.0±2.4 4.0±2.2 3.5±2.3 0.656高血压（是/否） 15/15 16/14 17/13 0.875收缩压（mmhg） 133.9±14.2 136.4±14.9 135.2±14.1 0.747舒张压（mmhg） 81.4±8.3 83.5±9.2 80.8±10.0 0.487

2.2 三组患者治疗前后尿蛋白和eGFR变化比较 见表2。

表2 三组患者治疗前后尿蛋白及eGFR变化比较（±s）

表2 三组患者治疗前后尿蛋白及eGFR变化比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与联合治疗组比较，△P＜0.05

项目 厄贝沙坦组(n=30)恩格列净组(n=30)联合治疗组(n=30) P值UAE(mg/24h)治疗前 251.6±195.5 267.8±215.9 258.8±227.7 0.958治疗后 223.5±180.4* 236.0±198.9* 207.7±203.1* 0.853好转率(%)11.8(8.9,14.8)△ 14.1(9.5,15.6)△ 19.8(12.8,31.6) 0.000尿蛋白定量(mg/24h)治疗前 502.8±406.7 528.6±412.2 494.8±415.5 0.946治疗后 453.6±373.2* 473.0±385.5* 409.9±385.4* 0.806好转率(%)10.0(7.7,13.9)△ 11.0(9.2,15.5)△ 18.2(10.9,25.5) 0.001 eGFR［ml/(min·1.73m2)］治疗前 85.7±25.0 83.4±24.6 85.9±24.4 0.914治疗后 84.9±24.2 82.0±24.3* 82.9±23.2* 0.900下降率(%) 1.1(-1.6,2.7)△ 1.6(-0.3,3.1)△ 2.9(1.1,5.1) 0.007

2.3 三组患者治疗前后体重变化比较 见表3。

表3 三组患者治疗前后体重变化比较（±s）

表3 三组患者治疗前后体重变化比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05

项目 厄贝沙坦组 恩格列净组 联合治疗组体重（g） 治疗前 71.25±13.06 72.72±12.72 72.19±14.20治疗后 71.03±12.80 70.72±12.03* 70.65±13.17*

2.4 三组患者治疗后收缩压/舒张压及血糖变化比较 恩格列净组16例高血压患者中12例加用钙离子拮抗剂（CCB）类降压药，厄贝沙坦组和联合治疗组各5例患者加用CCB类降压药。恩格列净组和联合治疗组各有1例女性患者出现泌尿道感染，经生活指导及口服抗生素后缓解，完成治疗。见表4。

表4 三组患者治疗后收缩压、舒张压及血糖变化比较（±s）

表4 三组患者治疗后收缩压、舒张压及血糖变化比较（±s）

指标 厄贝沙坦组 恩格列净组 联合治疗组 P值收缩压（mmHg） 125.7±14.1 130.3±12.4 125.0±14.5 0.260舒张压（mmHg） 76.5±9.7 79.6±8.9 75.8±9.8 0.197 HbA1c（%） 7.13±1.52 6.82±1.63 6.95±1.46 0.785

3 讨论

蛋白尿是肾损害的独立危险因素，减少尿蛋白能有效延缓慢性肾脏病的进展。而肾小球的高滤过状态是早期糖尿病肾脏病的特征性表现，降低肾小球滤过率可以减少尿蛋白的漏出。目前国内外将ARB/ACEI类药物作为控制糖尿病肾脏病的主要药物。本资料中厄贝沙坦组蛋白尿明显下降，主要通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS），降低肾小球内高压高灌注高滤过，保护足细胞，减少肾小球基底膜的通透性，减少蛋白尿，同时通过改善肾小球毛细血管内皮细胞功能，延缓肾小球的硬化［5-6］，且其短期内对eGFR影响不大。

近年来研究表明，SGLT2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）抑制剂除降糖外，还能有效控制蛋白尿，延缓糖尿病肾脏病的进展。Fioretto等［7］对达格列净的研究及发现其控制蛋白尿作用是独立于降糖作用之外的。Cherney 等对恩格列净的研究也证实，无论是大量白蛋白尿还是微量白蛋白尿组，恩格列净组比安慰剂明显降低 UACR 41%和32%，本研究通过标化糖化血红蛋白，发现恩格列净10mg经12周治疗后能使尿UAE下降14%，与厄贝沙坦300mg相当，也说明了恩格列净减少尿蛋白是独立于降糖作用之外的。另外本研究还发现厄贝沙坦联合恩格列净降尿蛋白效果更佳，这可能与SGLT2抑制剂阻断了糖尿病患者近曲小管SGLT2对钠和葡萄糖的重吸收有关［8］，因该重吸收功能被阻断后，使到达远曲小管致密斑的钠增多，激活管-球反馈，使入球小动脉收缩，降低肾小球高灌注高压力高滤过，减少尿蛋白的漏出；同时SGLT-2 抑制剂还通过抑制RAAS活性、降低尿酸来保护肾脏［9］。

本资料结果显示，三组患者治疗12周后eGFR均有所下降，以联合治疗组最明显，恩格列净组其次，这与其改善肾小球高滤过的机制吻合。大型研究EMPA-REG OUTCOME和CREDENCE均显示，经过2～5年的治疗，恩格列净和卡格列净均能显著降低终末期肾病及血清肌酐倍增的风险［10-11］，但在研究早期，eGFR的下降较安慰剂组明显。对于中晚期肾功能衰竭 eGFR＜45ml/（min·1.73m2）的患者，SGLT-2抑制剂联合ARB要谨慎使用，因过低肾小球滤过率可能会加重肾功能的恶化，而其控制尿蛋白也效果不确切。本资料结果显示，恩格列净组降体重效果明显优于厄贝沙坦组，与以往文献报道一致［12］。恩格列净组联用CCB类降压药患者多于厄贝沙坦组，提示厄贝沙坦降压效果优于恩格列净。服用恩格列净两组各有1例女患者出现轻度泌尿道感染，在临床使用中也应该注意监测。