睡眠时长和睡眠质量与非酒精性脂肪性肝病发病风险关系的Meta分析

吴楚添，张晨星，肖琳，汤绍辉

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是目前全世界范围内最为流行的肝脏疾病，并且NAFLD很可能成为终末期肝病最主要的原因［1］。NAFLD患者组织病变随病程的进展而发展，可表现为单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化、肝硬化甚至肝癌［2］。NAFLD不仅是慢性肝病的最常见原因，而且与代谢综合征［3］、2型糖尿病［4］、慢性肾脏病［5］以及心血管疾病［6］等相关。但遗憾的是，NAFLD对健康的危害尚未能引起足够重视。

有研究表明，睡眠与健康存在一定关系［7］，而尽管有研究尝试阐述睡眠与NAFLD的关系，但结果存在很大的差异：LIU等［8］研究发现，长睡眠时间增加了NAFLD发病风险；IMAIZUMI等［9］研究发现长睡眠时间与NAFLD发病风险无关；MIYAKE等［10］研究发现，短睡眠时间降低了男性NAFLD发病的风险；OKAMURA等［11］研究发现，短睡眠时间增加了NAFLD发病的风险。目前睡眠与NAFLD发病风险的关系尚无明确定论。因此，本研究系统回顾了相关文献并进行了睡眠时长和睡眠质量与NAFLD发病风险的Meta分析，以期明确睡眠与NAFLD的关系，改善患者健康状态。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 研究对象：确诊为NAFLD患者。观察指标：长睡眠时间（＞6 h）、短睡眠时间（≤6 h）或睡眠质量差。对照组设置：评价睡眠时长时，将纳入研究中作为对照的睡眠时长作为本研究的对照组；评价睡眠质量时，将睡眠质量好的参与者作为对照组。结局指标：睡眠时长、质量与NAFLD发病风险的关系。研究类型：病例对照研究、横断面研究或队列研究。排除标准：非中、英文文献；文献数据无法提取；重复发表的文献；综述、会议文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索PubMed、EMBase、中国知网（CNKI）中关于睡眠时长和睡眠质量与NAFLD关系的研究，检索时限为建库至2020年2月。同时追溯纳入研究的参考文献以获取相关文献。英文检索词包括：Sleep、Insomnia、Sleep Disorder、Sleep Initiation and Maintenance Disorders、Sleep Hygiene、Dyssomnias、Life style、Fatty liver、NAFLD 等； 中文检索词包括：睡眠、生活方式、过度睡眠、失眠、睡眠质量、脂肪肝、脂肪性肝病。以PubMed为例，检索策略详见表1。

1.3 文献筛选与资料提取 由2位研究者根据文献纳入与排除标准独立筛选文献，提取资料并交叉核对，如有分歧则向第三方咨询并达成一致。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取主要包括：（1）纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、研究时间、研究国家、研究类型等；（2）研究对象的基线特征，包括参与者数量、性别组成、年龄以及确诊NAFLD方法和调查睡眠时间、睡眠质量方法；（3）关注的结局指标为调整后的效应估计值及其95% CI、在多变量分析中调整的协变量。

表1 PubMed检索策略Table 1 Search strategy for PubMed

1.4 质量评价 2位研究者分别独立使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对纳入研究进行质量评价；NOS主要从研究对象的选择（总分4分）、组间的可比性（总分2分）以及结果或测量（总分3分）3个方面进行质量评价，最高分为9分，≥7分即为高质量研究。

1.5 统计学方法 采用Stata 16.0软件进行统计学分析。首先对纳入研究进行异质性分析，使用χ2检验和I2进行评估，若P≥0.05，I2≤50%，提示各研究间同质性较好，采用固定效应模型进行分析；若P＜0.05，I2＞50%，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析。如果研究间有异质性，则分析其异质性来源，并进行异质性因素的亚组分析；如果两组间异质性过大或无法分析其异质性来源时，则采用描述性分析。在效应量分析时，所有结局指标为二分类变量，以OR值及其95%可信区间（CI）表示。采用敏感性分析检验Meta分析结果的稳定性，应用倒漏斗图及Begg检验评价发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 初次检索共获得3 361篇文献，经过逐层筛选，最终纳入16篇文献［8-23］，文献筛选流程见图1。

2.2 纳入文献的基本特征及偏倚风险评估结果 共纳入157 871例平均年龄21.7～62.4岁的参与者。纳入文献NOS评分为5～9分。纳入文献的基本特征及NOS评分见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 短睡眠时间（≤6 h）与NAFLD发病风险的关系12篇文献21项研究［8-16，19-21］分析了短睡眠时间（≤6 h）与NAFLD发病风险的关系，各研究间存在统计学异质性（I2=67.52%，P＜0.01），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，短睡眠时间（≤6 h）增加18%的NAFLD发病风险〔OR=1.18，95% CI（1.04，1.33），P=0.01，见图2〕。

由于各研究间存在统计学异质性，进一步对人群、研究类型、短睡眠时长、性别以及分组情况进行亚组分析。结果显示：中国人群和日本人群的短睡眠时间（≤6 h）与NAFLD发病风险无关（P＞0.05）；横断面研究中的短睡眠时间（≤6 h）增加20%的NAFLD发病风险（P=0.01），队列研究中的短睡眠时间（≤6 h）与NAFLD发病风险无关（P=0.65）；男性和女性的短睡眠时间（≤6 h）与NAFLD发病风险无关（P＞0.05）；睡眠时间＜5 h增加20%的NAFLD发病风险（P＜0.01）；因为YU等［15］研究分组形式为有无阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA），可能会对结果产生一定干扰，去除此篇文献后，短睡眠时间（≤6 h）增加17%的NAFLD发病风险（P=0.01，见表3）。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow diagram of studies enrollment

图2 短睡眠时间（≤6 h）与NAFLD发病风险关系的森林图Figure 2 The forest plot of relationship between short sleep duration（≤6 h） and the risk of NAFLD

2.3.2 长睡眠时间（＞6 h）与NAFLD发病风险的关系 6篇文献 10项研究［8-9，12-13，17-18］分析了长睡眠时间（＞6 h）与NAFLD发病风险的关系，各研究间存在统计学异质性（I2=70.17%，P＜0.01），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，长睡眠时间（＞6 h）与NAFLD发病风险无关〔OR=0.98，95% CI（0.78，1.23），P=0.87，见图 3〕。

由于各研究间存在统计学异质性，进一步对人群、研究类型、长睡眠时长、性别进行亚组分析。结果显示，中国人群和日本人群的长睡眠时间（＞6 h）与NAFLD发病风险无关（P＞0.05）；在长睡眠时间研究中仅有1项［8］队列研究，因此剔除该文献，结果显示研究类型对Meta分析的结果无影响（P=0.48）；睡眠时间＞8 h增加22%的NAFLD发病风险（P＜0.01）；女性的长睡眠时间（＞6 h）与NAFLD发病风险无关（P＞0.05），男性的长睡眠时间（＞6 h）降低17%的NAFLD发病风险（P＜0.01，见表4）。

表3 短睡眠时间与NAFLD发病风险关系的亚组分析结果Table 3 Subgroup analysis of the relationship of short sleep duration with the risk of NAFLD

图3 长睡眠时间（＞6 h）与NAFLD发病风险关系的森林图Figure 3 The forest plot of relationship between long sleep duration （＞6 h）and the risk of NAFLD

表2 纳入文献的基本特征及NOS评分Table 2 Basic characteristics and the Newcastle-Ottawa score of included studies

2.3.3 睡眠质量与NAFLD发病风险的关系 6篇文献10项研究［12-14，18，22-23］分析了睡眠质量与NAFLD发病风险的关系，各研究间存在统计学异质性（I2=83.96%，P＜0.01），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，睡眠质量差与NAFLD发病风险无关〔OR=1.06，95% CI（0.94，1.20），P=0.36，见图4〕。

由于各研究间存在统计学异质性，进一步对性别进行亚组分析。结果显示，女性的睡眠质量差增加29%的NAFLD发病风险（P＜0.01）；男性的睡眠质量差与NAFLD发病风险无关（P＞0.05，见表5）。

2.3.4 敏感性分析 对每个观察指标分别使用固定效应模型和随机效应模型进行分析，Meta分析结果基本一致；对每个结局指标去除最大值或最小值后，Meta分析结果基本一致，提示研究结果可靠（见表6）。

2.3.5 发表偏倚 对睡眠时长和睡眠质量与NAFLD发病风险的关系进行倒漏斗图分析，结果显示短睡眠时间（≤6 h）及长睡眠时间（＞6 h）图形基本对称，睡眠质量图形存在少许不对称（见图5）；此外，Begg检验并没有足够证据表明存在发表偏倚〔短睡眠时间（≤6 h）：P=1.12；长睡眠时间（＞6 h）：P=1.19；睡眠质量：P=1.00〕。

3 讨论

随着社会经济的发展，工作压力及生活方式的多变导致人们更容易出现睡眠障碍。目前睡眠与NAFLD发病风险的关系及其机制尚不明确。昼夜节律的变化可能与NAFLD有关。有文献报道，生物钟调控着人体的脂质合成、运输、积聚和分解等代谢过程，而这些过程通常与人体睡眠、活动、进食规律相关［24］。昼夜节律的调控中枢位于下丘脑视交叉上核，与环境光和脂质代谢等多种因素同步，下丘脑脂质代谢也表现出一种节律性模式［25］。因此，有学者认为昼夜节律的紊乱与下丘脑的瘦素抵抗和内质网应激导致的脂质代谢紊乱有关，且瘦素水平的升高容易引起食欲亢进，从而引发肥胖，进而发展为NAFLD［26-28］。睡眠不足会影响下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇水平升高，而这些激素水平的变化可能与肥胖、高脂血症、高血压以及糖尿病的发生相关［29］。另外，OSA患者常容易出现肥胖、高血压以及糖尿病等，这均为导致NAFLD发病的高危因素，间接表明睡眠质量可能与NAFLD的发病相关［30］。WIJARNPREECHA等［31］通过对纳入的6篇关于短睡眠时间与NAFLD发病风险关系的文献进行Meta分析结果显示，短睡眠时间使NAFLD发病风险增加19%，但其纳入研究数量较少，且未能明确短睡眠时间定义，且该研究对YU等［15］的数据收集可能存在错误；SHEN等［32］通过对纳入的8篇关于睡眠时长与NAFLD发病风险关系的文献进行Meta分析结果显示，睡眠时长与NAFLD无明显关系，但其纳入研究数量较少，未对睡眠时长进行亚组分析。

表4 长睡眠时间与NAFLD发病风险关系的亚组分析结果Table 4 Subgroup analysis of the relationship of long sleep duration with the risk of NAFLD

图4 睡眠质量与NAFLD发病风险的森林图Figure 4 The forest plot of sleep quality and the risk of NAFLD

表5 睡眠质量与NAFLD发病风险关系的亚组分析结果Table 5 Subgroup analysis of the relationship of sleep quality with the risk of NAFLD

表6 敏感性分析结果〔OR（95% CI）〕Table 6 The results of sensitive analysis

图5 睡眠时间和睡眠质量与NAFLD发病风险关系的倒漏斗图Figure 5 Inverted funnel plots for assessing the bias of the studies on the relationship of sleep duration and sleep quality with the risk of NAFLD

睡眠时长与疾病通常表现出U形关系。本研究结果显示，短睡眠时间（≤6 h）增加18%的NAFLD发病风险，亚组分析结果显示，睡眠时间＜5 h增加28%的NAFLD发病风险。提示睡眠时间越短，NAFLD的发病风险可能越大；本研究结果显示，长睡眠时间（＞6 h）对NAFLD的发病无影响，进一步行亚组分析发现，睡眠时间＞8 h增加22%的NAFLD发病风险，但男性长睡眠时间（＞6 h）使NAFLD发病风险降低了17%；本研究结果还显示，睡眠质量差对NAFLD发病无影响，但进一步行亚组分析发现，女性睡眠质量差使NAFLD发病风险增加29%。

综上，短睡眠时间可能增加NAFLD发病风险，且睡眠时间越短NAFLD发病风险可能越高；睡眠时间＞8 h可能增加了NAFLD发病风险；长睡眠时间可能使男性NAFLD发病风险降低；女性睡眠质量差可能增加NAFLD发病风险。未来仍需要更多大型的队列研究以及相关试验进一步验证本Meta分析结果。

本研究优势：

（1）样本量较大，共157 871例参与者；（2）在纳入研究中，从多元调整模型中提取数据，一定程度上降低了混杂因素的干扰；（3）对睡眠时间进行了亚组分析，进一步明确短睡眠时间以及长睡眠时间的定义，这是与既往研究［15，32］不同之处。

本研究局限性：

（1）本研究纳入了较多的横断面研究（11/16），因此无法明确睡眠时间和睡眠质量与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）之间的因果关系；（2）纳入研究之间的对照组睡眠时间不一致，导致数据整合存在异质性，并且可能影响最后结果的准确性；（3）纳入研究中对于睡眠时间和睡眠质量的确定多为主观的自我报告，缺少客观的依据，可能会对结果产生影响，但目前似乎没有其他更合适的方法；（4）纳入研究的协变量不同可能会对结果产生影响，而且可能还有其他未注意到的混杂因素干扰；（5）本研究排除了非中、英文献，可能存在发表偏倚。

作者贡献：吴楚添进行文章的构思与设计，统计学处理，结果的分析与解释，撰写论文；吴楚添、汤绍辉进行研究的实施与可行性分析，论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；吴楚添、张晨星、肖琳进行数据收集及整理。

本文无利益冲突。