β型甲状腺激素抵抗综合征患者临床特点分析

党萍萍 ，奚悦 ，金婷 ，3，王冉冉 ，4，肖伟伟 ，5，梁越，赵得发，王威，张丹，滕晓春*

本研究价值：

β型甲状腺激素抵抗综合征（RTHβ）的主要特点是循环血中甲状腺激素〔三碘甲腺原氨酸（T3）和四碘甲腺原氨酸（T4）〕水平升高、促甲状腺激素（TSH）水平正常或升高。临床医师容易将RTHβ误诊为甲状腺功能亢进症并予以抗TH药物、放射性碘治疗或手术治疗，导致TH抵抗加重，因此RTHβ的正确诊断非常重要。

本研究总结了6例经外周血甲状腺激素受体（TR）β基因测序诊断的RTHβ患者的临床特点，提出了诊断RTHβ的临床思路，并提出诊断RTHβ的3个难点，以为临床医生提供参考。

甲状腺激素抵抗综合征（resistance to thyroid hormone，RTH）是由于甲状腺激素受体（TR）基因突变，导致靶器官对甲状腺激素（TH）的敏感性降低而使得TH对全身组织器官作用障碍的一种罕见综合征。根据突变受体亚型不同，可分为TRα基因突变致RTH（即RTHα）和TRβ基因突变致RTH（即 RTHβ）［1-2］。

1967年REFETOFF［2］教授首次描述了β型甲状腺激素抵抗综合征（RTHβ），该病主要特点是循环血中TH〔三碘甲腺原氨酸（T3）和四碘甲腺原氨酸（T4）〕水平升高、促甲状腺激素（TSH）水平正常或升高［2-3］。临床医师容易将RTHβ误诊为甲状腺功能亢进症并予以抗TH药物、放射性碘治疗或手术治疗，进而导致TH抵抗加重，因此本病的正确诊断非常重要。本研究通过对6例RTHβ患者的临床特点进行总结与分析，旨在为临床医师了解本病提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013—2016年于中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科诊断为RTHβ的患者6例。

1.2 方法 回顾性分析6例RTHβ患者的临床资料，包括性别、诊断年龄、发病年龄、家族史、主诉（困倦、乏力、记忆力差、计算能力及数学成绩差、心悸、多汗）、心电图检查结果、甲状腺触诊结果、甲状腺超声检查结果、甲状腺核素静态显像结果、甲状腺功能指标〔游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、TSH〕、甲状腺自身抗体促甲状腺素受体抗体（TRAb）、性激素结合蛋白（SHBG）、血清铁蛋白、脂代谢指标、骨代谢指标、骨密度、基因测序、善宁抑制试验、既往治疗方案、现治疗方案。

甲状腺超声检查仪器为Philips iU22 超声仪（探头L12-5，频率6～13 MHz）。采用西门子SymbiaT2 SPECT扫描仪进行甲状腺核素静态显像，显像剂为99TcmO4-（74-185MBq）。FT3、FT4、TSH采用美国雅培公司Abbott AxSYM系统（全自动化学发光免疫分析系统）进行测定，FT4参考范围9.01～19.05 pmol/L，FT3参考范围2.63～5.70 pmol/L，TSH参考范围0.35～4.94 mU/L。TRAb采用罗氏Elecsys MODULAR ANALYTICS E-170电化学免疫分析仪进行测定，TRAb参考范围0～1.75 mU/L，TRAb＞1.75 mU/L为阳性。血清SHBG水平参考范围：10～57 nmol/L（男），8～114 nmol/L（女）。血清铁蛋白水平参考范围：30～400 μg/L。善宁抑制试验：皮下注射醋酸奥曲肽注射液0.1 mg/8 h，共3次，注射前基础值及第1次注射后2、6、8、24 h测定血清FT3、FT4、TSH，并计算第24 h TSH抑制率。

1.3 诊断标准 诊断RTHβ的金标准是外周血TRβ基因检测发现基因突变［4］。本研究采用PCR对患者及其家人进行TRβ全长外显子1～10扩增及测序。

2 结果

6例RTHβ患者的临床特点详见表1。

表1 6例RTHβ患者的临床特点Table 1 Clinical characteristics of the six patients with RTHβ

6例RTHβ患者的诊断年龄均高于发病年龄，患者在确诊RTHβ之前均被误诊为甲状腺功能亢进症，长期服用抗甲状腺药物治疗，其中病例2和病例5被误诊长达20年。患者主诉均存在心悸、多汗，3例伴心房颤动等甲状腺功能亢进症症状。6例患者均自诉自幼注意力不集中，计算能力、数学成绩较差；伴有容易困乏，反应相对迟缓等甲状腺功能减退症表现；甲状腺核素静态显像均显示甲状腺双叶摄取率增高，提示甲状腺滤泡细胞功能亢进。5例RTHβ患者甲状腺超声显示有甲状腺肿大，4例显示多发结节；病例3甲状腺超声TI-RADS分级为4a级，甲状腺细针穿刺发现甲状腺滤泡细胞乳头样改变，术后病理检查回报甲状腺乳头状癌。6例RTHβ患者血清FT3、FT4水平升高，TSH水平在参考范围，且TRAb均为阴性；血清SHBG和血清铁蛋白均在参考范围；TRβ基因测序均存在点突变。

3 讨论

RTHβ是一类罕见的内分泌疾病，目前全世界共报道了3 000多例RTHβ病例，但其确切的发病率并不清楚，估计为1/40 000［5-6］。RTHβ的诊治难点是什么？首先是RTHβ的诊断问题。人类TR分为TRα和TRβ两种。TRα主要表达在心脏、脑、骨骼，而TRβ主要表达在脑、下丘脑、垂体、甲状腺、肝脏和肾脏［7］。当TRβ基因发生突变导致其功能缺陷时，由于TRβ基因缺陷的严重程度及各靶器官对TH的依赖性和反应性不同，因此在以TRβ表达为主的组织器官就会表现为TH不足（如乏力、怕冷、记忆力差、血脂高、垂体-甲状腺激素轴功能异常等），而以TRα表达为主的组织器官则表现为甲状腺功能亢进（如心悸、多汗、骨量减少等），最终导致RTHβ患者的临床表现呈现高度异质性，部分表现为甲状腺高代谢症候群，部分表现为甲状腺功能减退症，部分则表现为二者症状同时出现。本研究中6例患者均表现出甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症症状的同时出现。RTHβ患者典型的特点是血清FT3、FT4水平升高，TSH水平不受抑制，这是由于垂体中TRβ基因突变导致垂体-甲状腺轴负反馈失调，而升高的TH不能抑制TSH分泌所致［8］。如果不熟知RTHβ，很可能会将其误诊为甲状腺功能亢进症，如本研究6例患者均被误诊为甲状腺功能亢进症。然而如何鉴别是甲状腺功能亢进症还是RTHβ？甲状腺功能亢进症患者血清FT3、FT4水平升高，TSH降低；其甲状腺功能指标变化特点是：TSH水平最早变化（出现下降），然后才是血清FT3、FT4水平升高，一般甲状腺功能亢进症患者应用第三代TSH试剂盒测得的TSH水平常低于0.01 mU/L，因此如果患者FT3、FT4水平升高，而TSH水平不降低，则需考虑是不是其他原因导致了血清TH水平升高。血清SHBG和血清铁蛋白是TH的效应蛋白，主要由肝脏产生，一般在甲状腺功能亢进症患者中升高，但RTHβ患者血清SHBG和血清铁蛋白则不升高，其原因为肝脏TR蛋白突变导致TH作用缺陷。因此血清SHBG和血清铁蛋白也是鉴别甲状腺功能亢进症和RTHβ的两个很好的指标［8］。本研究中6例患者的血清SHBG和血清铁蛋白均在参考范围。

诊断RTHβ的金标准是外周血TRβ基因检测发现基因突变。研究显示，80%的RTHβ患者由TRβ基因突变所致，以家族性发病多见，常呈常染色体显性遗传［4］。本研究的6例RTHβ患者中仅2例有家族史，这可能与本研究的例数较少有关。RTHβ目前报道约有457个家系，170多种突变。基因突变的位点均位于核受体的配体结合区和铰链区的3个热点突变区，突变类型有点突变、碱基缺失或插入引起移码突变等，其中点突变最常见［3，8］。本研究6例RTHβ患者均为TRβ基因点突变。

RTHβ诊治的第2个难点是并非所有的RTHβ患者能检测出TRβ基因突变，10%～20%的RTHβ患者外周血TRβ基因找不到突变。对于这部分患者如何诊断RTHβ也是临床上另一个棘手问题。一种解释认为是出现了体细胞突变，即TRβ基因突变可能在某些组织出现选择性表达，但是外周血白细胞DNA却无法检测到；第二种解释认为可能与TR的协同调节蛋白的缺陷有关［9］。对于高度怀疑RTHβ的患者，若TRβ基因没有发现突变，可以采用促甲状腺素释放激素（TRH）兴奋试验、左旋-三碘甲腺原氨酸（L-T3）抑制试验或TRH兴奋试验联合L-T3抑制试验进行临床诊断。TRH兴奋试验：RTHβ患者垂体对TRH的刺激反应多正常，或因长期缺乏T3的抑制而表现为过度反应，峰值提前并增高；L-T3抑制试验：RTHβ患者血清TSH水平被显著抑制。但是由于目前国内TRH和L-T3缺乏，因此这两个试验无法进行。

RTHβ诊治的第3个难点是合并垂体意外瘤与垂体TSH瘤后极难确诊［10-11］。垂体TSH瘤患者也表现为血清FT3、FT4水平升高、TSH水平不受抑制。RTHβ患者合并垂体意外瘤的比例很高，本研究6例RTHβ患者中2例合并垂体意外瘤。除了TR基因突变外，目前最好的鉴别指标有3个，一是TRH兴奋试验，垂体TSH瘤患者TSH不能被TRH兴奋，而对于RTHβ患者，其垂体对TRH刺激反应多为正常或过度反应。二是L-T3抑制试验，垂体TSH瘤患者TSH不能被抑制，而RTHβ患者TSH可被显著抑制。三是测定血清TSH的α-亚单位（α-GSU），垂体TSH瘤患者α-GSU或α-GSU/TSH比值升高，RTHβ患者正常，但是垂体TSH微腺瘤的患者血清α-GSU或α-GSU/TSH正常［12］。叶蕾等［13］通过对比分析61例垂体TSH瘤和RTHβ患者的临床资料发现，垂体TSH瘤患者对生长抑素反应显著，TSH抑制率为（77.02±13.43）%，且显著高于RTHβ患者的（52.33±15.02）%，但是两者重合较多，因此目前尚不能明确鉴别两者的TSH抑制率的切点值。本研究发现5例诊断明确的RTHβ患者TSH抑制率为31.11%～61.48%，这与叶蕾等［13］研究结果相似。

本研究中2例RTHβ患者合并了垂体瘤，均为垂体微腺瘤，但均不伴有垂体前叶功能异常和压迫症状。随访中病例1甲状腺功能变化不大，垂体瘤未见增大。病例5由于既往行放射性碘治疗后TSH水平居高不下，目前接受左甲状腺素钠250 μg/d、溴隐亭5 mg/d治疗，血清TSH 7.46 mU/L，仍然高于参考范围上限。据文献报道，生长抑素对降低TSH有效［3］，但是患者拒绝使用，目前一直在监测患者的垂体瘤，没有发现肿瘤大小和形态的改变。

大部分RTHβ患者是不需要治疗的，因为其循环血中的高水平TH常可以代偿全身的TH抵抗。手术、放射性碘或抗甲状腺药物治疗可以降低TH水平、升高血清TSH水平，但可能刺激甲状腺增生肿大，也可能增加垂体促甲状腺细胞增生的风险，甚至加重TH抵抗。本研究中患者3由于合并甲状腺癌而行甲状腺全切术，导致TH抵抗加重，血清TSH不易抑制。病例5因为误诊为甲状腺功能亢进症而接受了放射性碘治疗，导致其血清TSH水平极难控制，甲状腺功能减退症症状加重。因此手术（除合并甲状腺癌情况外）、放射性碘治疗应当避免在RTHβ患者中使用。对于严重的甲状腺功能亢进性心脏病伴RTHβ，为了减少TH对心脏的影响，采取甲状腺手术后再给予低于正常水平的TH替代法也是可以的。

对于存在明显的TH抵抗的患者（如成年人的严重高胆固醇血症和儿童的生长发育迟缓）可能就需要应用超生理剂量的L-T3或左甲状腺素（L-T4）来克服某些组织的严重的激素抵抗，但需要仔细监测TH作用的指标（如SHBG、心率、基础代谢率）。对于TSH严重抵抗和甲状腺功能亢进症症状明显的患者，可以加用肾上腺素β-受体阻滞剂。多巴胺能药物或生长抑素类药物可以抑制垂体TSH的分泌，降低TH水平，适用于高代谢状态明显者。但是长期随访发现RTHβ患者TSH的分泌可能逃离溴隐亭及奥曲肽的抑制作用［8］。

综上所述，RTHβ作为内分泌科罕见的疾病，多数临床医生对其认识不足，常将其误诊为甲状腺功能亢进症。本研究6例RTHβ患者均被误诊为甲状腺功能亢进症，一直长期服用抗甲状腺药物治疗，其中病例还接受了放射性碘治疗，导致其TH抵抗症状加重。因此加强对RTHβ的认识，有利于避免将其误诊为甲状腺功能亢进症，从而改善患者预后。

作者贡献：滕晓春负责文章的构思与设计、质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；党萍萍、滕晓春负责撰写与修订论文；党萍萍、奚悦、金婷、滕晓春进行研究的实施与可行性分析：党萍萍、王冉冉、肖伟伟、梁越、赵得发、王威、张丹负责病例资料的收集；党萍萍、奚悦、金婷负责病例资料的整理；党萍萍、奚悦、滕晓春负责结果分析与解释。

本文无利益冲突。