金水宝胶囊联合血管紧张素转换酶抑制剂治疗糖尿病肾病系统评价

连心逸，柳红芳，王向明，章轶立

金水宝胶囊联合血管紧张素转换酶抑制剂治疗糖尿病肾病系统评价

连心逸1，柳红芳2，王向明1，章轶立1

1.北京中医药大学第一临床医学院，北京 100700；2.北京中医药大学东直门医院，北京 100700

系统评价金水宝胶囊联合血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）对糖尿病肾病的疗效。检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）、PubMed、Embase，收集金水宝胶囊联合ACEI治疗糖尿病肾病的随机对照试验（RCT）。检索范围为建库至2019年5月31日，采用RevMan5.3进行Meta分析。共纳入14篇RCT，涉及患者1067例。观察组（金水宝胶囊联合ACEI）治疗糖尿病肾病的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（OR＝5.74，95%CI[3.29，10.03]，＝6.14，＜0.000 01）；2组24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白排泄率、血肌酐、血尿素氮比较差异有统计学意义（＜0.000 01）。2组均未见严重不良反应。金水宝胶囊联合ACEI治疗糖尿病肾病疗效较好，安全性高。由于纳入研究质量不一，确切结论尚需更多大样本、高质量RCT予以证实。

金水宝胶囊；血管紧张素转换酶抑制剂；糖尿病肾病；系统评价

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是导致终末期肾脏疾病的最主要因素。糖尿病引起的肾脏改变包括早期肾小球的超滤过和肾小球肥大，继而出现肾小球基膜增厚、系膜基质沉积及尿蛋白排泄率增加，最后发展为肾小球硬化[1]，使DN的防治面临极大考验[2]。目前DN治疗除控制血糖、血脂和血压等危险因素外，相关指南推荐的药物仍以血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻断剂（ARB）为主。虽然血管紧张素药物在一定程度上改善了肾脏血流灌注情况，但并未完全阻断DN的病情进展。研究显示，抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）活性的ACEI类药物具有保护肾脏功能[3]及调节胰腺内分泌功能的作用[4]。金水宝胶囊在DN及慢性肾脏病的防治中应用广泛，其主要成分是人工发酵冬虫夏草菌丝Cs-4菌株，对肝肾有保护作用，对呼吸、免疫等功能有调节作用[5]。其主要通过参与免疫应答、抑制肾小球系膜细胞的增殖、硬化、保护细胞超氧化物歧化酶的活性，减少膜脂质过氧化及氧自由基生成参与肾脏保护[6-7]。兹对金水宝胶囊联合ACEI治疗DN的随机对照试验（RCT）文献进行Meta分析，为金水宝胶囊联合ACEI类药物治疗DN提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

筛选金水宝胶囊联合ACEI治疗DN的RCT。检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）、PubMed、Embase。中文检索式：（糖肾OR糖尿病肾病OR糖尿病肾脏病OR DN OR DKD）AND（金水宝）AND（血管紧张素转换酶抑制剂 OR ACEI OR 福辛普利 OR 贝那普利 OR 卡托普利 OR 依那普利 OR 培哚普利 OR普利）（随机对照试验OR随机OR对照OR试验）。英文检索式：(Diabetic nephropathy OR Diabetic kidney disease OR DN OR DKD) AND (Jinshuibao) AND (Angiotensin- converting enzyme inhibitor OR ACE Inhibitor OR ACEI) AND (Random controlled trials OR random OR control OR trials)。检索范围为建库至2019年5月31日。文献发表类型不限，语种限定为中英文。

1.2 纳入标准

①在常规治疗基础上以金水宝胶囊联合ACEI及单用ACEI治疗DN的RCT；常规治疗包括低盐、低蛋白糖尿病饮食，使用口服降糖药或胰岛素控制血糖，血压较高者同时予降压、改善血流动力学治疗。②研究对象为2型糖尿病肾病成年患者；③文献以中文或英文发表；④文献明确提及DN诊断标准。

1.3 排除标准

①非RCT，如个案报道、基础实验、综述；②非金水宝胶囊联合ACEI干预DN的报道；③非DN临床观察；④未完成规定疗程；⑤无结局指标；⑥未明确DN诊断标准。

1.4 数据筛选与资料提取

由2名评价人员分别独立筛选文献，并按自行设计的资料提取表格进行资料提取，另1名评价人员对研究选择和提取的资料进行核对。提取资料主要包括一般资料（作者、年份、样本量、干预措施）、方法学资料（随机方法、分配隐藏、盲法）、所需数据资料（总有效率、实验室指标、不良反应、治疗总满意度）。当2名研究者意见不同时，需第3名研究者参与讨论。

1.5 文献质量评价

采用Cochrane协作网推荐的标准评价偏倚风险，从选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、报道偏倚、其他偏倚6个方面对RCT方法学质量进行偏倚风险评估。若遇分歧，需通过第3名研究者参与共同研究解决。

1.6 数据分析

采用RevMan5.3分析纳入文献的原始数据，对各类疗效评价指标进行Meta分析。连续性变量资料使用均数差（MD），分类变量使用相对危险度（OR），检验标准＝0.05。对结果进行异质性检验，效应尺度指标采用标准化均数差（SMD）。异质性检验采用检验法及2检验：＞0.1、2≤50%时认为其无显著异质性，采用固定效应模型合并效应尺度指标；否则认为存在显著异质性，采用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程

共检索文献471篇，通过阅读文献标题、摘要、全文排除不符合纳入标准的文献428篇，阅读全文后排除文献29篇，最终纳入14篇，具体流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献基本特征

共纳入14篇文献[8-21]，涉及14项RCT研究，均在国内开展并以中文形式发表，共计患者1067例。1项研究[16]提及无退出及失访记录；6项研究[11-12，16-18，21]提及不良反应结局指标，无严重不良反应。报告所用终点指标主要包括24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白排泄率、血肌酐、血尿素氮。纳入研究基本特征见表1。

2.3 纳入文献质量评价

根据Cochrane协作网质量评价工具，纳入文献质量均较低，尚不能排除偏倚存在的可能性。5项研究[8，11，15-16，19]采用随机数字表法进行隐藏分组，其余为“未描述”，1篇文献[16]明确提出无退出或失访；所有文献均未进行意向性治疗（ITT）分析。纳入研究方法学质量见表2、图2。

表1 纳入文献基本特征

研究者例数疗程干预措施观察指标 TCTC 黄婷[8]323212周 常规＋培哚普利＋金水宝胶囊6粒tid培哚普利4 mg qd①④⑧⑨⑩⑬ 时红波[9]37358周 常规＋培哚普利＋金水宝胶囊3粒 tid常规＋培哚普利4 mg qd④⑥⑪ 魏守建[10]30308周 常规＋贝那普利＋金水宝胶囊5粒 tid常规＋贝那普利10 mg qd①②③⑫ 葛其容[11]45458周 常规＋贝那普利20 mg＋金水宝胶囊5粒 tid常规＋贝那普利40 mg qd①④⑤⑥ 王榕枫[12]404012周 常规＋贝那普利＋金水宝胶囊6粒 tid常规＋贝那普利10 mg qd①②③⑤ 李鑫[13]27278周 常规＋贝那普利＋金水宝胶囊5粒 tid常规＋贝那普利20 mg qd①⑥ 钱国丰[14]404012周 常规＋依那普利＋金水宝胶囊3粒 tid常规＋依那普利10 mg qd①②③ 周秀[15]726512周 常规＋贝那普利＋金水宝胶囊6粒 tid常规＋贝那普利10 mg qd①⑥ 王天平[16]222212周 常规＋依那普利＋金水宝胶囊3粒 tid常规＋依那普利10 mg qd④⑤⑥ 王晓华[17]50504周 常规＋盐酸贝那普利＋金水宝胶囊3粒 tid常规＋盐酸贝那普利5 mg qd①②③④⑤⑦ 宋旭萍[18]20206个月 常规＋贝那普利＋金水宝胶囊3粒 tid常规＋贝那普利10 mg qd①②③④⑤⑬ 徐智敏[19]303012周 常规＋盐酸贝那普利＋金水宝胶囊3粒 tid常规＋盐酸贝那普利5 mg qd①②③④⑥ 曹月霞[20]373712周 常规＋贝那普利＋金水宝胶囊3粒 tid常规＋贝那普利5 mg qd②③④⑥ 刘海燕[21]56566个月 常规＋盐酸贝那普利＋金水宝胶囊3粒 tid常规＋盐酸贝那普利5 mg qd①②③④⑤

注：T.观察组；C.对照组；①24 h尿蛋白定量；②血尿素氮；③血肌酐；④尿微量白蛋白排泄率；⑤不良反应；⑥总有效率；⑦总满意度；⑧尿β2-微球蛋白（β2-MG）；⑨血β2-MG；⑩尿α1-MG；⑪内生肌酐清除率；⑫尿微量白蛋白肌酐比值（ACR）；⑬空腹血糖

表2 纳入研究偏倚风险评估

研究者选择偏倚实施偏倚测量偏倚失访偏倚报道偏倚其他偏倚 黄婷[8]LUULLU 时红波[9]UUULLU 魏守建[10]UUULLU 葛其容[11]LUULLU 王榕枫[12]UUULLU 李鑫[13]UUULLU 钱国丰[14]UUULLU 周秀[15]LUULLU 王天平[16]LUULLU 王晓华[17]UUULLU 宋旭萍[18]UUULLU 徐智敏[19]LUULLU 曹月霞[20]UUULLU 刘海燕[21]UUULLU

注：L.低偏倚风险；U.不确定

图2 纳入文献质量评价

2.4 Meta分析结果

14篇文献共涉及13项指标，其中总满意度、尿β2-MG、血β2-MG、尿α1-MG、内生肌酐清除率、ACR分别仅于1篇文献中提及，空腹血糖仅出现在2篇文献中，故不进行Meta分析。以下就总有效率、24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白排泄率、血肌酐、血尿素氮进行分析。

2.4.1 总有效率

7篇文献[9，11，13，15-16，19-20]报告了总有效率。总样本量531例，观察组270例中有效253例，对照组261例中有效188例。异质性检验结果显示，各研究间无统计学异质性（＝0.77，2＝0%），采用固定效应模型。结果显示，2组比较差异有统计学意义（OR＝5.74，95%CI[3.29，10.03]，＝6.14，＜0.000 01），详见图3。

图3 金水宝胶囊联合ACEI治疗DN总有效率森林图

2.4.2 24 h尿蛋白定量

11篇文献[8，10-15，17-19，21]报告了24 h尿蛋白定量。异质性检验显示各研究间有统计学异质性（2＞50%），采用随机效应模型。结果显示，观察组24 h尿蛋白定量低于对照组，差异有统计学意义（MD＝-0.19，95%CI[-0.24，-0.13]，＜0.000 01），见图4。

图4 金水宝胶囊联合ACEI治疗DN 24 h尿蛋白定量森林图

2.4.3 尿微量白蛋白排泄率

9篇文献[8，9，11，16-21]报告了尿微量白蛋白排泄率。异质性检验显示各研究间有统计学异质性（2＞50%），采用随机效应模型。结果显示，观察组尿微量白蛋白排泄率低于对照组，差异有统计学意义（MD＝-83.10，95%CI[-110.5，-55.71]，＜0.000 01），见图5。

图5 金水宝胶囊联合ACEI治疗DN尿微量白蛋白排泄率森林图

2.4.4 血肌酐

8篇文献[10，12，14，17-21]报告了血肌酐。异质性检验显示各研究间有统计学异质性（2＞50%），采用随机效应模型。结果显示，观察组血肌酐低于对照组，差异有统计学意义（MD＝-14.05，95%CI[-21.51，-6.60]，＜0.000 01），见图6。

图6 金水宝胶囊联合ACEI治疗DN血肌酐森林图

2.4.5 血尿素氮

8篇文献[10，12，14，17-21]报告了血尿素氮。异质性检验显示各研究间有统计学异质性（2＞50%），采用随机效应模型。结果显示，观察组血肌酐低于对照组，差异有统计学意义（MD＝-0.96，95%CI[-1.72，0.20]，＜0.000 01），见图7。

图7 金水宝胶囊联合ACEI治疗DN血尿素氮森林图

2.5 不良反应分析

6篇文献[11-12，16-18，21]报告了不良反应。4篇文献[10-11，16，18]报告2组均未见肝、肾功损害及其他不良反应，1篇文献[12]对照组轻度干咳5例。1篇文献[17]观察组皮肤发红2例、干咳1例，对照组头痛3例。1篇文献[21]对照组轻微不良反应7例，其中肝功能受损、肾功能不良、胃肠道反应各2例，低血糖1例；观察组轻微不良反应5例，其中肝功能受损、肾功能不良、低血糖各1例，胃肠道反应2例。所有不良反应经对症治疗后均好转，未停药。

2.6 发表偏倚分析

采用Revman5.3对24 h尿蛋白定量的11篇文献进生成倒漏斗图，见图8。倒漏斗图非完全对称，提示可能存在发表偏倚，考虑可能为纳入研究过少且样本量小，纳入文献质量较低，阴性结果可能未发表。

图8 金水宝胶囊联合ACEI治疗DN 24 h尿蛋白定量倒漏斗图

3 讨论

DN为糖尿病微血管并发症，发病机制复杂。研究显示，20%～40%糖尿病患者会进展至DN，蛋白尿是肾损伤的重要病理指征，也是影响DN病情进展的独立危险因素[22]，血肌酐及血尿素氮作为衡量肾功能的重要指标可反映肾功能损害程度。本研究显示，金水宝胶囊联合ACEI治疗DN在24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白排泄率、血尿素氮、血肌酐的改善方面均优于对照组。可见，金水宝胶囊联合ACEI在相关指标的改善方面较单纯应用ACEI治疗DN具有明显优势。

本研究存在的局限性：①虽然14篇文献均为前瞻性对照研究，但纳入方法参差不齐，5篇文献采用了随机数字表法进行隐藏分组，其余则未描述其随机分组方法。②各项研究治疗周期4～24周不等，是否会对治疗结果产生影响尚不能确定。③各项纳入研究结局性指标不一致、用药量不一致等增加分析难度。④由于纳入标准存在差异，研究数据有限、结局性指标不一致等原因所限，无法根据患者的DN分期或ARB种类及用法用量不同进行亚组讨论。今后需要进一步高质量、大规模的RCT对结论予以证实，金水宝胶囊联合ACEI治疗DN、改善肾脏损伤的具体作用机制也有待进一步揭示，为更好地防治DN提供高质量研究证据。

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Meta-analysis onCapsules Combined with Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor for the Treatment of Diabetic Kidney Disease

LIAN Xinyi1, LIU Hongfang2, WANG Xiangming1, ZHANG Yili1

To systematically evaluate the efficacy ofCapsules combined with angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) for the treatment of diabetic nephropathy (DN).Randomized controlled trials of modifiedCapsules combined with ACEI for the treatment of DN were retrieved from CNKI, CBM, Wanfang Data, VIP, Pubmed and Embase. The search scope was from the construction of the databases to May 31, 2019. RevMan 5.3 was used for meta-analysis.A total of 14 RCTs were included in the study, including 1067 patients. The total effective rate ofCapsules combined with ACEI in the treatment of DN was higher than that in the control group, with statistical significance (OR=5.74, 95%CI [3.29, 10.03],=6.14,<0.000 01); There was statistical significance in 24 h urine protein excretion, urine microalbumin excretion rate, serum creatinine, and blood urea nitrogen between the two groups (<0.000 01). No serious adverse reactions were reported in either group.Capsules combined with ACEI is effective and safe in the treatment of DN. However, due to the inconsistent quality of the included studies, this conclusion needs to be confirmed by more large-scale, high-quality clinical randomized controlled trials.

Capsules; angiotensin converting enzyme inhibitor; diabetic nephropathy; meta-analysis

R259.872；R2-05

A

1005-5304(2020)09-0103-05

10.3969/j.issn.1005-5304.201911310

国家自然科学基金（81774273）

柳红芳，E-mail：lhfdoctor@126.com

（2019-11-17）

（2020-01-01；编辑：季巍巍）