五子衍宗丸合毓麟珠加减治疗子宫内膜薄型不孕症的临床研究

王 勇

(驻马店市第二人民医院综合科，驻马店 463000)

薄型子宫内膜是指在雌激素作用下，最大卵泡直径超过18 mm时，子宫内膜厚度<8 mm，子宫内膜厚度远低于成功妊娠阈值的厚度，是引起女性不孕症的重要原因。目前西医对子宫内膜薄型不孕症的治疗方法主要为增加外源性雌激素，促进子宫内膜生长，增加内膜厚度。但临床发现单纯采用雌激素治疗本病并不能改善患者子宫内膜血液灌注情况，患者妊娠率未得到明显提高，且长期接受雌激素治疗，易增加乳腺癌、血栓栓塞等并发症的发生风险[1]。中医对不孕症的治疗积累了大量的经验，已成为辅助生殖技术的强大助力。近年来，越来越多的临床医师尝试将各种中医疗法应用到不孕症的辅助治疗中，以期改善患者妊娠结局[2]。中医妇科学多认为，不孕症主要病因机制为肾气不足，冲任亏虚，难以摄精成孕，治宜补肾填精，益气养血。本研究拟采用五子衍宗丸合毓麟珠加减配合小剂量雌激素治疗肾虚血瘀型子宫内膜薄型不孕症，观察其对患者子宫内膜厚度、子宫内膜动脉参数、血清激素水平及妊娠结局的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月～2019年3月我院收治的92例子宫内膜薄型不孕症患者，既往均未采用宫腔手术治疗，按照随机数字表法分为观察组和对照组2组。观察组46例，年龄22～37岁，平均年龄(29.5±4.3)岁；病程1～6年，平均(2.7±1.1)年；月经周期25～35天，平均月经周期(29.5±2.2)天。对照组46例，年龄23～38岁，平均年龄(29.3±3.9)岁；病程1～7年，平均(2.9±1.0)年；月经周期 26～36天，平均月经周期(29.9±2.3)天。两组患者年龄、病程、月经周期等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究通过我院伦理委员会审核批准。

1.2 诊断标准

西医诊断参照《妇产科学(8版)》[3]对不孕症的规定，并参照《孕产超声诊断学》[4]对子宫内膜薄型的规定：超声检测提示黄体中期最大卵泡直径超过18 mm时，子宫内膜厚度低于8 mm。中医诊断标准参照《中医妇科学》[5]和《中医妇科常见病诊疗指南》[6]对不孕症的规定，辨证为肾气虚证：主症为婚久未孕，月经量较少；次症为月经周期紊乱，经量少，经色黯淡，腰腿酸软无力，神疲乏力，头晕，性欲低，夜尿多；舌脉为舌质淡，舌苔薄白，脉沉弱或细。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：① 符合上述中西医对不孕症和子宫内膜薄型的诊断标准者。② 中医辨证为肾虚血瘀证者。③ 年龄20～40岁者。④ 近2周内未接受治疗本病的其他方法者。⑤ 近3个月未使用避孕药或激素类药物治疗者。⑥ 性生活正常者。⑦ 患者均知悉本次临床试验研究内容，并签署知情同意书。排除标准：① 合并子宫肌瘤、子宫肌腺症、输卵管堵塞等器质性病变者。② 合并畸形子宫、纵膈子宫等子宫形态异常者。③ 合并多囊卵巢综合征、卵巢囊肿、卵巢功能减退等生殖内分泌病变者。④ 合并心脑血管病变、肝肾功能障碍、造血系统病变及内分泌功能障碍者。⑤ 配偶精液异常者。⑥ 已经妊娠或怀疑妊娠者。⑦ 合并精神障碍者。⑧ 过敏体质或对本研究用药过敏者。

1.4 治疗方法

对照组给予戊酸雌二醇片(补乐佳，生产厂家：Jenapharm GmbH & Co.KG，生产批号：国药准字J20171038，规格：1 mg)口服治疗，1 mg/次，2次/d，月经d 5开始服用，月经周期d 21停止给药。观察组在戊酸雌二醇片治疗基础上，联合五子衍宗丸合毓麟珠加减口服治疗。药物组成：党参、莬丝子各30 g，覆盆子20 g，枸杞、熟地黄、山药各15 g，当归、女贞子各12 g，桑葚子、鹿角霜、杜仲各10 g，甘草 6 g。水煎2次，收汁200 ml，每日分2次温服，100 ml/次，于月经d 5开始服用，以1个月经周期为1个治疗疗程。两组均治疗3个月经周期后，评估相关临床指标。

1.5 观察指标

1.5.1临床疗效

参考《妇产科学(8版)》[3]制定的疗效标准，痊愈：治疗后，患者妊娠，B超检测显示卵泡直径大于18 mm时，子宫内膜厚度大于8 mm；显效：治疗后，患者B超检测显示卵泡直径大于18 mm时，子宫内膜厚度大于8 mm，月经量显著增多；有效：治疗后，患者B超检测显示卵泡直径大于18 mm时，子宫内膜厚度增加1～2 mm，月经量出现增多；无效：治疗后，患者子宫内膜未增厚，甚至变薄，月经量无增加，甚至出现减少。总有效率=(痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5.2子宫内膜厚度和子宫内膜动脉参数

所有病例治疗前后于月经周期基础体温上升后d 6均接受阴道彩色多普勒超声(美国通用公司GE四维彩超，型号GE-v730)检测，检测患者子宫内膜厚度、子宫内膜下动脉血流阻力指数(resistant index,RI)和搏动指数(pulse index,PI)。

1.5.3血清激素水平检测

患者治疗前后于卵泡期采集空腹外周静脉血 5 ml，经离心分离血清，采用酶联免疫法检测血清促卵泡成熟激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、孕酮(progesterone,P)、雌二醇(estradiol,E2)水平，严格按照操作说明书进行。

1.5.4妊娠结局

治疗结束后对患者进行为期10个月随访，比较统计两组患者活产、流产等妊娠状况。将治疗1个月后阴道B超查见胎芽、胎囊及原始心脏波动者视为临床妊娠。临床妊娠率=(活产例数+流产例数)/总例数×100%。

1.5.5不良反应

监测两组治疗期间不良反应发生状况。

1.6 统计学处理

2 结果

2.1 临床疗效比较

治疗后，观察组总有效率(91.3%)优于对照组(73.9%，P<0.05)。见表1。

表1 临床疗效比较 n=46, n(%)

2.2 子宫内膜厚度和子宫内膜动脉参数比较

两组治疗前子宫内膜厚度、PI及RI比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组子宫内膜厚度高于对照组(P<0.05)，PI和RI低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后子宫内膜厚度和子宫内膜动脉参数比较

2.3 血清性激素水平比较

两组治疗前血清FSH、P、E2水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组血清FSH水平低于对照组(P<0.05)，P、E2水平明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后血清性激素水平比较

2.4 妊娠结局比较

治疗后，观察组妊娠率(76.1%)优于对照组(56.5%,P<0.05)。见表4。

表4 妊娠结局比较n=46, n(%)

2.5 不良反应发生情况

两组治疗期间均未出现严重药物不良反应。

3 讨论

受作息饮食习惯不规律、工作生活压力大及环境污染加重等因素的影响，不孕症的发病率呈明显升高的趋势，已成为继癌症、心血管病变之后影响人类身心健康的第三大重要疾病。辅助生殖技术是目前临床治疗不孕症的重要方法之一，但总有效率仅维持在40%左右，其与患者子宫内膜环境状况有着密切的关系[7-8]。子宫内膜为胚胎提供种植和发育的基础土壤，其厚度直接决定受精卵能否成功着床。临床研究表明[9]，薄型子宫内膜是导致女性不孕的重要因素，当子宫内膜厚度低于8 mm时，胚胎着床率、妊娠率及活产率均会大大降低。西医认为子宫内膜薄的病因病理主要有过度促排卵行为、医源性损伤、黄体功能缺乏、内分泌失调、子宫内膜血供不足等。雌激素能够刺激子宫内膜生长，调节子宫内膜容受度。戊酸雌二醇是一种天然雌激素，其作用机制类似于卵巢分泌的雌二醇。临床研究表明[10-11]，辅助生殖技术配合戊酸雌二醇能够促进子宫内膜厚度增加，且不干扰排卵，但长期使用雌激素易致患者免疫力降低，甚至会诱发器官衰竭。

薄型子宫内膜不孕症归属中医“月经量少”“无子”等范畴。中医认为，“肾-天癸-冲任-胞宫”轴在女子生长和生育过程中发挥着重要的作用，尤以“肾精”的作用最为突出[12]。女子生理结构特征主要表现为“以血为用”和“以肾为本”，胞宫内膜生长主要依赖肾脏摄藏的精气，若肾精不足，冲任亏虚，血海失司，则气血生化乏源，胞宫失于濡养，子宫内膜生长受到影响，进而导致月经失调，难以受孕。因此，肾精不足和气血失调是导致薄型子宫内膜不孕症的主要病因机制，治宜补肾填精，益气养血。五子衍宗丸出自《摄生众妙方》，该方能够“添精补髓，疏利肾气”，具有补益肾精之功；毓麟珠出自《景岳全书》，主治女性气血亏虚、经脉不调诸证。本研究仿上两方之意，以补肾填精、益气养血为治疗原则，组方五子衍宗丸合毓麟珠加减。方中以莬丝子、覆盆子、枸杞、杜仲为君药，其中莬丝子味甘微温，功专补益肾精，且滋而不腻，补而不燥；覆盆子益肾固精，滋阴养血；枸杞补精益肾，明目养血；杜仲味甘性温，补中益气，滋肾益髓。熟地黄、女贞子、桑葚子共为臣药，熟地黄益精填髓，滋阴补血；女贞子益肾固元；桑葚子益肾固精，滋液息风。三药均为补益肝肾、滋养精血之要药，合用能够帮助君药增强益精填髓、补肾养血、调理冲任之功。山药、党参、当归、鹿角霜共为佐药，山药、党参益气补脾，能够以后天之精微充养先天之精气，使肾精根深蒂固；鹿角霜温肾助阳；当归活血补血，并能使全方补而不滞。甘草健脾固胃，调和诸药为使药。全方用药巧妙，先天、后天共补，气血兼养，阴阳并顾，共奏补肾填精、益气养血之功，有利于调经养宫助孕。现代药理学研究表明，莬丝子中含有的多种有效成分具有兴奋生殖轴和良好的造血功能；覆盆子对FSH、E2、LH、睾酮、垂体、促黄体激素释放激素具有良好的调节作用，能够通过调控下丘脑-垂体-性腺轴改善患者生殖功能[13]；枸杞中含有的甜菜碱和多糖成分能够增加血液中睾酮含量，此外，枸杞多糖作为一种天然的抗氧化剂，对机体的生殖系统、免疫调控系统及肾脏功能等均具有明显的保护作用[14]；杜仲具有增强机体免疫力、增加肾上腺皮质激素水平、减少流产次数以及安胎的作用[15]；熟地黄具有兴奋肾上腺皮质功能、促进造血及提高机体免疫力的作用；女贞子具有雌二醇样激素作用；山药具有抗氧化、增强机体免疫力、抗衰老的作用[16]；党参中含有的党参炔苷、党参多糖等成分对人体生殖系统均具有明显的影响力[17]；鹿角霜具有促进雌激素分泌和保护肾上腺皮质功能的作用。可见，补肾类中药能够促进造血，增加子宫血流量，促使子宫内膜微环境得到有效改善，并能调节生殖内分泌系统，促进受孕。

PI和RI是反映子宫内膜动脉血流状况的重要指标，PI和RI值越低，说明子宫内膜局部血液供应越丰富，越有利于刺激卵泡生长发育，有助于增加子宫内膜厚度，改善患者妊娠结局。另外，性激素水平紊乱对妊娠成功率也具有重要的影响。本研究中，观察组治疗后子宫内膜厚度、血清P、E2水平均明显高于对照组，PI和RI值、血清FSH水平均明显低于对照组，说明五子衍宗丸合毓麟珠加减联合小剂量补佳乐治疗，能够改善子宫内膜局部血供，促进子宫内膜增厚，纠正性激素水平紊乱，改善妊娠结局。另外，观察组治疗后总有效率和妊娠率均明显高于对照组，印证了上述结论。

综上所述，五子衍宗丸合毓麟珠加减配合小剂量补佳乐能够调节肾虚血瘀型子宫内膜薄型不孕症患者血清性激素水平，改善子宫内膜血供，促进子宫内膜增厚，有助于提高妊娠率。笔者期待在今后的临床试验中进一步阐释五子衍宗丸合毓麟珠加减方治疗子宫内膜薄型不孕症的作用机制，完善相关研究标准，使本临床研究更具科学性价值。