61例青春前期癫痫患儿减药、停药复发的危险因素分析

章飞霞, 卢洪珠, 刘 玲, 殷晓荣, 刘嘉宁, 卢龙杰, 陈燕惠

癫痫是儿童时期常见的神经系统慢性疾病，是由大脑神经元异常同步放电而导致的短暂脑功能障碍。针对不同的发作类型，选用合适的抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)是癫痫的主要治疗方法，约70%的癫痫患儿经AEDs治疗后发作控制[1]。药物作用后并不意味着大脑神经元功能完全恢复正常，因此，癫痫患儿在停药后的复发率较高。部分患儿为防止复发即使达停药标准仍继续AEDs治疗，但复发风险依然存在[2]，且AEDs具有一定的毒副作用，如与剂量相关的不良反应、特质药物不良反应(皮疹、血液系统、肝脏问题等)[3]。文献报道，高达88%的癫痫患儿发生过AEDs不良反应[4]。在癫痫不发作的情况下，停用AEDs比继续服药的生活质量明显提高。因此，识别癫痫复发的危险因素对选择合适的减药、停药时机和方案、减少复发的可能性具有重要意义。已有大量研究评估、预测癫痫复发的危险因素[1,5-8]，但由于入组标准、随访期限等研究方法不同，各个研究结果尚未达成共识。本研究通过观察和分析61例青春前期发病的癫痫患儿减药时及停药后复发相关的危险因素，旨在为临床工作提供参考依据。

1 对象与方法

1.1对象 收集2008年3月—2018年3月在笔者医院就诊的、接受AEDs治疗、病史资料完善、符合纳入标准的癫痫患儿共61例，其中男性39例，女性22例，年龄(4.08±2.92)岁(1月～10岁)。婴儿期8例，幼儿期18例，学龄前期12例，学龄期23例。有癫痫或惊厥家族史者4例。伴有共患病或其他神经功能障碍者16例，其中4例学习障碍，4例发育迟滞，3例抽动障碍，3例注意缺陷多动障碍，1例自闭症谱系障碍，1例偏头痛。诊断标准：(1)癫痫诊断符合2001年国际抗癫痫联盟制订的癫痫与癫痫综合征分类标准；(2)发病年龄：1月～10岁；(3)经正规AEDs治疗，3年以上无发作；(4)经历减药或停药阶段；(5)发病时第二性征尚未发育。排除标准：(1)排除不能明确分类的癫痫发作；(2)排除需外科手术干预的癫痫患儿；(3)排除遗传代谢性疾病、颅内占位性病变及主要脏器功能不全者；(4)头颅磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)提示继发性癫痫线索的改变[9]。

1.2分组 根据2001年国际抗癫痫联盟制订的癫痫与癫痫综合征分类标准[10]：局灶性发作34例，其中单纯运动性发作3例、局灶性发作继发全面强直-阵挛性发作31例；全面性发作27例，其中强直-阵挛发作9例，强直发作9例，阵挛发作4例，非典型失神发作2例，肌阵挛发作1例，失神发作合并强直-阵挛发作2例；癫痫综合征17例，其中伴中央-颞区棘波的良性儿童癫痫11例，全面性癫痫伴热性惊厥附加症3例，肌阵挛失神癫痫2例，婴儿痉挛1例。按照病因分类考虑特发性42例(68.9%)，症状性8例(13.1%)，可能为症状性11例(18.0%)。根据减药或停药阶段是否复发，分为复发组和非复发组。

1.3观察指标 所有患儿均行头颅MRI等影像学检查，接受常规视频脑电图(video-electroencephalography，VEEG)检查，用药期间均定期行血常规、尿常规、血生化检查、AEDs血药浓度监测。观察可能与复发相关的各项因素，如：性别、发病年龄、共患病或其他神经功能障碍、病因、癫痫家族史、发作类型、癫痫综合征类型、治疗前发作次数、头颅MRI、首次发作后多久开始药物治疗、用药后多久控制发作、控制前发作频率、治疗1 a内有无发作、治疗1 a内VEEG、控制发作前用过的AEDs种类、发作控制多久后开始减药、减药前VEEG、减药过程中VEEG、减药时长、停药年龄、停药0.5 a内VEEG、停药0.5～1 a VEEG、有无擅自减药或停药。

1.4统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件进行处理，采用Fisher确切概率法或χ2检验对数据进行处理，P<0.05为差别有统计学意义。

2 结 果

2.1癫痫复发情况 61例中，复发10例(16.39%)，其中减药阶段复发4例(6.56%)，停药阶段复发6例(9.84%)。自行减药、停药者8例，复发4例(50%)；在医师指导下减药、停药者53例，复发6例(11.32%)。停药0.5 a共36例，复发3例(8.33%)；停药1 a 29例，复发3例(10.34%)；停药1 a以后无复发病例。

2.2危险因素分析 复发组与非复发组减药前VEEG有无痫样放电(P=0.011)、减药过程中VEEG是否出现痫样放电(P=0.049)、停药0.5 a内VEEG是否出现痫样放电(P=0.024)、擅自减药或停药(P=0.020)的差别均有统计学意义，提示VEEG痫样放电、擅自减药或停药是癫痫复发的危险因素。MRI异常21例(34.4%)，局灶性发作的6例头颅MRI主要改变为脑室或脑沟增宽(4例)、局部非特异性异常信号(2例)，复发组头颅MRI异常率高于非复发组(P=0.079)。但结合临床表现及VEEG，考虑与癫痫发作无关，为非致痫灶。其他观察指标如性别、发病年龄、病因、共患病或其他神经功能障碍、发作类型等方面，差别均无统计学意义(P>0.05，表1)。

3 讨 论

癫痫患儿控制发作后何时停用AEDs一直是临床治疗的重点和难点，主要是担心停药后癫痫复发。据文献报道，癫痫患儿停药后的复发率为16%～56%[5]，近50%的癫痫复发发生在停药0.5 a内，60%～80%发生在停药1 a内[1]，癫痫复发几乎控制前发作频率是指经正规AEDs治疗至3 a以上癫痫症状不发作、达到减药的标准之前癫痫发作的频率；AEDs：抗癫痫药物；VEEG：视频脑电图.

表1 癫痫患儿减药或停药复发相关的因素分析

表1 (续表)

仅限于停药的前2 a内[11]。本研究61例减药、停药患儿中，复发10例，复发率16.39%；停药0.5 a复发3例，停药0.5～1 a复发3例，停药1 a以后无复发病例。擅自停用AEDs患儿的复发风险是未曾擅自停药患儿的2倍[12]。本研究有8例曾擅自减药、停药，其中4例(50%)复发。与未曾擅自减药、停药患儿比较，复发率明显增高，差别具有统计学意义(P=0.020)，提示擅自减药、停药是癫痫患儿复发的高危因素。因此，科普癫痫知识、提高患儿及家属的认识及依从性可能减少复发风险。

目前关于脑电图(electroencephalography，EEG)在癫痫患儿减药、停药后预测复发风险中的价值尚存在争议。国内外许多研究表明，减药前EEG示痫样放电是癫痫复发的危险因素[8,13-15]。本研究结果显示，减药前EEG示痫样放电是癫痫减药、停药后复发的危险因素(P=0.011)。在一项个体化预测停药后癫痫复发和远期预后的模型中发现，撤药前EEG示痫样放电既是癫痫复发的独立预测因子，也是远期预后的独立预测因子[2]。尽管如此，仅凭撤药前EEG异常不应该妨碍撤药，还应结合患儿病因、发病年龄、家属意愿等因素综合考虑，这一概念已在1987年被提出，并与2013年意大利关于AEDs撤药指南达成一致[15]。此外，本研究还发现，减药过程中VEEG(P=0.049)、停药0.5 a内VEEG(P= 0.024)示痫样放电也是停药后复发的危险因素，这与相关研究结果一致[5,13]。因此，EEG作为一项客观评估指标，癫痫患儿减药前及减药、停药后都应定期复查，至少直至停药后无发作5 a以上[5]。

癫痫家族史是否为癫痫减药、停药后复发的危险因素，目前结论尚不一致。在一项264名癫痫患儿的前瞻性研究中发现，癫痫家族史是复发的危险因素[17]；而Specchio等的研究中未发现此联系[18]。本研究结果亦未能证明家族史是减药、停药后复发的危险因素(P=0.122)。因此，癫痫家族史对复发风险的影响尚有待进一步证实。头颅MRI可以帮助检测出癫痫发作的各种病理学基础，这些病理基础可能是患儿在治疗期间和撤药后复发的因素[19]。Arthur等发现，头颅MRI异常的患儿癫痫复发的风险增加[20]。本研究纳入的病例排除了与致痫相关的头颅MRI特征性改变，未发现头颅MRI非特征性异常是减药、停药后癫痫复发的危险因素(P=0.079)，提示头颅MRI这些非特征性异常可能与癫痫复发无关，故对头颅MRI异常的患儿应该认真评估病变与癫痫的相关性，若非致痫病灶，仍可以按照常规进行减停。

癫痫的发作类型与减药、停药复发有关，如肌阵挛发作、青少年肌阵挛癫痫、症状性部分性癫痫等[8]。由于本组病例样本量较少，未对此做进一步分析。癫痫患儿在治疗期间保持稳定有效的AEDs血药浓度是控制癫痫发作的根本保证。本组16例减药阶段的病例4例复发(25%)，系减药期间血药浓度监测不能达到有效浓度范围，其中3例(75%)VEEG监测发现痫样放电复现。文献报道减药过程中VEEG示痫样放电是停药后复发的危险因素[5,13]，提示在减药阶段提高VEEG监测的频率，对指导药物减量、预测复发可能有一定帮助。

许多研究表明，年龄、性别是影响癫痫减药、停药后复发的重要因素，发病年龄<2岁或≥6岁的癫痫患儿复发风险更高[21-22]，女性癫痫患儿停药后复发风险高于男性[13]。但也有文献未发现减药、停药后复发风险与性别、年龄有关[23]，本研究结果与此一致。此外，本研究也未能证实共患病或其他神经功能障碍、病因分类、发作类型、癫痫综合征类型、治疗前发作次数、首次发作后多久开始药物治疗、用药后多久控制发作、控制前发作频率、治疗1 a内有无发作、治疗1 a内VEEG、控制发作前用过的AEDs种类、发作控制多久后开始减药、减药时长、停药年龄等因素是癫痫减药、停药后复发的危险因素。因此，这些因素是否与复发相关尚有待于进一步研究。本研究受随访时间及样本量的限制，未能分析停药1 a以后VEEG痫样放电是否为癫痫复发的危险因素。

综上所述，癫痫患儿减药、停药后复发与多种因素相关，提高患儿及家属对疾病的认识及其依从性，减药前、减药、停药后定期复查EEG/VEEG，可能减少癫痫复发的风险。未来需要更大样本量、更长随访时间的研究以进一步分析与癫痫减药、停药后复发相关的高危因素，早期识别并及时干预，减少复发率，提高癫痫患儿的生活质量。