血清褪黑素与老年高血压伴慢性心力衰竭患者近期预后的关系

柴菊爱 方莉 杨珊 汪秋燕 余爱萍

原发性高血压是导致慢性心力衰竭常见的病因之一，在慢性心力衰竭患者病因构成中原发性高血压约占30%～55%，此类患者预后较差[1]。有研究表明，即使接受标准化的抗心力衰竭及降压治疗后，此类患者慢性心力衰竭加重再入院率仍高达24%左右，每年因主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）而急诊治疗的平均次数可达2次[2-3]。因此，如何早期评价此类患者预后情况仍是临床的重点工作之一。褪黑素是一种主要由松果体合成分泌的吲哚类激素，在调节人体生物钟及昼夜节律方面具有重要作用[4]。老年人群中夜间血清褪黑素水平降低，并伴有昼夜节律性减弱[4]，褪黑素水平降低可削弱机体的抗炎与抗氧化能力，从而诱发诸多心血管疾病[5]。本研究探讨血清褪黑素水平与老年原发性高血压伴慢性心力衰竭患者心功能及近期预后的关系，现将研究结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2016年6月至2018年6月本院收治的老年原发性高血压合并慢性心力衰竭患者125例为观察组，选择同时期健康体检者100例为对照组。纳入标准：（1）年龄≥60 岁，病程均＞1 年；（2）原发性高血压诊断参照《老年高血压的诊断与治疗中国专家共识（2011版）》[6]相关标准；慢性心力衰竭诊断参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[7]相关标准；（3）纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级属于Ⅱ～Ⅳ级。排除标准：继发性高血压、高血压急危症、急性心肌梗死、心脏瓣膜疾病、先天性心脏病、恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、血液系统疾病、伴有严重肝、肾功能不全、感染性疾病，临床资料不全者。所有研究对象签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般临床资料收集 收集两组对象性别、年龄、入院后体重指数（body mass index，BMI）、吸烟、糖尿病、血脂异常病史；记录入院后的收缩压和舒张压、目前治疗药物[利尿剂、β受体阻滞剂、洋地黄类药、钙离子拮抗剂（calcium antagonist，CCB）类药物、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor antagonists，ARB） 类药物]、NYHA分级；采用美国GE公司LOGIQE9型彩色多普勒超声仪检测两组对象入院后超声心动图检查参数，包括左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDd）、左心室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESd）。采用美国贝克曼仪器公司AU680全自动生化分析仪检测两组对象入院后的血液生化检查指标，包括N末端脑钠肽前体（N-terminal brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、血肌酐、血尿素氮、白蛋白（albumin，ALB）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）。

1.2.2 血清褪黑素的测定 分别在夜间2∶00和清晨8∶00抽取受试者的静脉血标本3 mL，离心10min（3 000 r/min），分离出血清后放置于-80℃的冰箱内保存，采用酶联免疫吸附试验法（ELISA）检测（试剂盒为中国深圳雷杜生命科学股份的RT-6100酶标分析仪）。夜间采集血标本时应当避开强光照射受试者眼睛，并确保在3 min内完成采集；清晨空腹抽血时应当确保受试者清醒至少30 min。测定并比较两组对象及不同心功能分级者夜间褪黑素、清晨褪黑素水平。为反映褪黑素分泌的昼夜节律变化情况，进一步比较两组对象及不同心功能分级者夜间褪黑素/清晨褪黑素比值。

1.2.3 预后随访情况 患者出院后均接受6个月的随访，随访形式采用门诊复诊及电话随访，记录是否发生MACE，包括慢性心力衰竭加重再入院、恶性心律失常（影响血流动力学的需紧急入院治疗的心律失常）、心源性死亡。按照是否发生MACE分为MACE亚组和非MACE亚组。观察比较两亚组一般临床资料及实验室检查指标。

1.3 统计学处理 采用SPSS19.0统计软件，符合正态资料的计量资料以表示，两组比较采用t检验；多组比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。NYHA与褪黑素的相关性分析采用Spearson秩相关分析，其余指标均采用Pearson相关性分析。MACE发生的相关因素分析采用非条件二分类logistic回归。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般临床资料及实验室检查指标比较见表1。

由表1可见，观察组LVEF低于对照组，收缩压、舒张压、LVEDd、LVESd、NT-proBNP 均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。观察组夜间褪黑素、夜间褪黑素/清晨褪黑素比值均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），两组清晨褪黑素水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与非MACE亚组比较，MACE亚组LVEF、ALB、夜间褪黑素、夜间褪黑素/清晨褪黑素比值较低，LVEDd、NT-proBNP、CRP水平较高，NYHA分级Ⅱ级比例较少、Ⅳ级比例较多，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两亚组其余指标比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 观察组不同NYHA心功能分级患者血清褪黑素水平比较 见表2。

由表2可见， NYHA分级Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级患者夜间褪黑素、夜间褪黑素/清晨褪黑素比值逐渐降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），三者清晨褪黑素水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 褪黑素与心功能指标的相关性分析 见表3。

由表3可见，Pearson相关性分析显示夜间褪黑素、清晨褪黑素、夜间褪黑素/清晨褪黑素比值分别与NYHA分级、LVEDd、NT-proBNP呈负相关，而与LVEF呈正相关（均P＜0.05）。

表1 各组一般临床资料及实验室检查指标比较

表2 观察组不同NYHA心功能分级患者血清褪黑素水平比较

表3 褪黑素与心功能指标的相关性分析

2.4 观察组患者发生MACE的多因素logistic回归分析 见表4。

由表4可见，以患者是否发生MACE为因变量（赋值方法为：1=发生，0=未发生），以表3单因素分析中差异有统计学意义的指标为自变量，经过多因素logistic回归分析显示夜间褪黑素、夜间褪黑素/清晨褪黑素比值与老年原发性高血压合并慢性心力衰竭患者发生MACE呈负相关（均P＜0.05）。此外，NYHA心功能分级、NT-proBNP、CRP与 MACE发生呈正相关（P＜0.05），ALB与MACE发生亦呈负相关（P＜0.05）。

表4 观察组患者发生MACE的多因素logistic回归分析

3 讨论

相关流行病学调查资料显示，我国老年人高血压患病率已高达49%左右，是导致脑卒中、心肌梗死和心力衰竭等心脑血管疾病发病的重要原因[6]。慢性心力衰竭则是各种心血管疾病发展的终末阶段，是以体内神经内分泌过度激活、血流动力学负荷过重、心室重构、心室泵血和充盈功能障碍为病理生理特征的慢性进展性综合征[7]。我国慢性心力衰竭患者最常见的病因为高血压、冠心病、心肌病等，有研究表明，虽然临床遵循慢性心力衰竭指南的意识不断增强，慢性心力衰竭管理工作的不断完善和提高，然而慢性心力衰竭患者病死率仍居高不下，5年病死率可高达50%，几乎与相关恶性肿瘤病死率相仿[8]。因此，如何早期有效评价此类患者心功能状态及预后情况对于临床十分必要。

褪黑素主要由松果体分泌，且广泛存在于皮肤、胃肠道、胸腺及淋巴等脏器组织中，在调节中枢神经、内分泌、生殖及免疫系统功能方面具有重要意义，此外，褪黑素还参与了血压、睡眠-觉醒等生物节律的调控。褪黑素分泌具有明显的昼夜节律变化，表现为晚间中段分泌达到高峰，之后在夜间后段分泌逐渐降低，直至天明[9]。有研究表明，褪黑素属于机体一个关键的调控昼夜节律性的激素，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗衰老、抗心肌缺血/再灌注损伤，具有显著的心血管保护效应[10-11]。Prado等[12]报道显示，褪黑素合成降低或分泌节律性减弱或消失，则能够削弱机体抗炎/抗氧化防御能力，从而诱发肥胖和高血压的发病风险。魏伟荣等[13]报道显示，夜间血清褪黑素水平降低及其昼夜分泌节律减弱，能够使下丘脑-垂体-肾上腺轴受抑制减轻，并间接促进交感神经与肾上腺髓质释放大量儿茶酚胺类活性物质，导致血压急剧升高和血压晨峰发生。Cimen等[14]在急性运动后心肌损伤的大鼠模型中补充褪黑素后，结果显示，褪黑素能够降低心肌组织中的丙二醛和3-硝基酪氨酸含量，提高心肌细胞能量电荷和抗氧化活性，从而为心肌保护提供了一个新的思路。

本研究结果显示，观察组夜间褪黑素、夜间褪黑素/清晨褪黑素比值均低于对照组，观察组清晨褪黑素水平虽低于对照组，但差异无统计学意义。提示了夜间褪黑素分泌量降低，导致褪黑素水平昼夜波动变小或昼夜分泌节律减弱在老年原发性高血压合并慢性心力衰竭患者中较为常见。本研究结果发现，NYHA分级越高，心功能越差，夜间褪黑素、夜间褪黑素/清晨褪黑素比值越低；此外，相关性分析提示，夜间褪黑素、夜间褪黑素/清晨褪黑素比值与NYHA 分级、LVEDd、NT-proBNP 呈负相关，与LVEF呈正相关。提示了夜间褪黑素水平降低及其昼夜节律减弱与心功能恶化有关。MACE亚组夜间褪黑素、夜间褪黑素/清晨褪黑素比值低于非MACE亚组，且经过多因素logistic回归分析显示夜间褪黑素、夜间褪黑素/清晨褪黑素比值与MACE的发生呈负相关，则提示了夜间褪黑素分泌降低和昼夜节律性减弱可能是此类患者发生MACE的独立危险因素。

夜间褪黑素分泌降低和昼夜节律性减弱对老年原发性高血压合并慢性心力衰竭患者心功能恶化及预后不良影响的机制除了与其削弱机体抗炎、抗氧化系统，降低血压调控能力外，还可能有以下几点：（1）可造成交感-肾上腺髓质系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，导致醛固酮、血管紧张素Ⅱ、儿茶酚胺类物质合成增多，从而促进心室重构和心功能恶化，不利于预后[13，15]。（2）Hu 等[16]研究显示，褪黑素能够通过抑制相关酶1/沉默信息调节因子1信号通路，从而抑制心肌细胞凋亡，并维持细胞线粒体完整性，改善心肌细胞能量代谢，从而发挥抑制心肌梗死后心脏重构和心功能障碍。（3）Nduhirabandi等[17]认为，内源性褪黑素有利于维持心血管结构与功能，如保护血管内皮细胞，抑制动脉粥样硬化，维持血管张力并扩张冠状动脉血管，改善心肌微循环，抑制心肌细胞凋亡、心肌间质纤维化和心脏重塑。该学者提出适时补充褪黑素，促使机体维持合理正常的褪黑素水平，恢复正常的褪黑素昼夜节律性，可能是治疗慢性心力衰竭的新靶点，可能为慢性心力衰竭患者带来福音和希望。

综上所述，老年原发性高血压伴慢性心力衰竭患者普遍存在夜间褪黑素分泌降低和昼夜节律性减弱的现象，并与患者心功能恶化有关，可能是患者发生MACE的独立危险因素。但本研究亦存在一定的不足之处，如纳入的样本量偏小，且属于单中心病例，可能存在选择性偏倚；其次，随访时间均为近期时间，未能做长期的随访研究。因此，在今后的临床工作中还需要进一步的做大样本、多中心的长期随访临床研究以证实本研究结论。