阿帕替尼后线治疗晚期原发性肝癌的临床疗效及安全性

李婷

在我国，原发性肝癌是发病率较高的恶性肿瘤之一[1-2]。随着社会生活及医疗水平的进步，靶向药物的研究取得了明显进步，目前已有多种药物被批准用于晚期肝癌的标准治疗。其中以血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）为主要方向的靶向抗肿瘤药物在临床上取得了一定的效果。阿帕替尼是一种新型靶向VEGFR2的药物，在胃癌等肿瘤治疗上有一定的疗效，目前已作为晚期胃癌的标准治疗药物用于临床[3-6]。但是，目前关于阿帕替尼用于肝癌的临床疗效数据较少，故本文作一探讨，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾性分析2017年3月至2018年12月杭州市第六人民医院收治的60例晚期原发性肝癌患者临床资料，均为肝细胞肝癌。其中男43例，女17例；年龄 45～65（56.5±2.8）岁，≥60 岁 22 例，＜60 岁 38例；有吸烟史39例，无吸烟史21例；有乙肝病史45例，无乙肝病史 15例；肿瘤直径（9.5±0.8）cm；Child-pugh 分级：A级42例，B级12例；ECOG评分0分21例，1分39 例；基线甲胎蛋白（AFP）≥400 μg/L 37 例，＜400 μg/L 23例；既往接受过一线治疗48例，接受过二线及以上治疗12例。纳入标准：（1）本院确诊为晚期肝癌且接受全程治疗：（2）根据实体瘤疗效评估标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），所有可测量病灶≥1个[3]，且为既往一线或多线治疗后肝癌进展的患者。排除标准：（1）阿帕替尼治疗前使用过其他抗血管生成药物；（2）转移型原发性肝癌；（3）存在心、肺等重要脏器功能障碍。本研究经医院伦理委员会审查通过，所有患者知情同意。

1.2 治疗方法 所有患者予口服阿帕替尼（250 mg×10片，国药准字H20140103，江苏恒瑞）治疗，起始剂量500 mg/次、1次/d。给药过程中，医护人员应密切监测药物不良反应，同时根据患者具体情况进行合理的剂量调整，使患者能耐受并接受治疗。

1.3 观察指标 对所有患者进行及时的随访与调查，本研究末次随访时间为2019年12月31日。观察患者临床疗效、并发症及生存情况。（1）按照RECIST 1.1评价临床疗效[6]：病灶完全消失且良性结果维持4周以上为完全缓解（complete response，CR）；肿瘤缩小一半以上且良性结果维持4周及以上为部分缓解（partial response，PR）；肿瘤体积缩小＜50%或增大＜20%为疾病稳定（stable disease，SD）；肿瘤体积增大≥20%为疾病进展（progressive disease，PD）。临床缓解率（DCR）＝（CR＋PR）/总例数×100%，客观缓解率（ORR）＝（CR＋PR＋SD）/总例数×100%。（2）按照常见不良反应评价标准（CTCAE）4.0相关标准统计不良反应发生情况。（3）生存情况包括无进展生存期、总生存期等。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。绘制Kaplan-Meier生存曲线，生存率比较采用log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 阿帕替尼治疗的临床效评价为PR 12例，SD 20例，PD 28例；DCR 为 20.0%（12/60），ORR 为53.3%（32/60）。

2.2 不良反应 60例患者中有58例发生不良反应，发生率为96.7%；其中3度及以上不良反应发生率为53.3%（32/60），包括高血压7例、蛋白尿5例、手足综合征5例、乏力4例、口腔溃疡4例、其他不良反应7例。34例患者因不良反应发生减量，5例患者因毒性反应停药。

2.3 生存分析 60例患者中位无进展生存期为3.6个月，中位总生存期为12.1个月，Kaplan-Meier生存曲线见图1。不同性别、年龄、吸烟史、基线AFP水平以及既往接受一线或多线治疗后肝癌进展的患者生存率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；而Child-pugh A级患者生存率明显高于B级患者（P＜0.05）。

3 讨论

图1 晚期原发性肝癌患者阿帕替尼后线治疗的Kaplan-Meier生存曲线（a：无进展生存期；b：总生存期）

癌症的发生、发展过程中最大特点是大量血管生成因子高表达，包括VEGF、表皮生长因子、胎盘生长因子、血小板衍生生长因子等；其中VEGF的表达与晚期肝细胞癌的发生、发展关系密切[7-9]。近年来，针对肝癌采取的抗血管增生或抗细胞增殖等靶向治疗备受重视，相关分子靶向药物不断被研发。以索拉非尼等小分子激酶抑制剂为例，它不仅作用于抗细胞增殖，也作用于抗血管生成，是具有双重抑制性的靶向药物，SHARP研究显示索拉非尼一线治疗初治晚期肝癌患者，能明显延长患者的生存期。目前该药已成为肝癌一线治疗的选择[10]。除索拉非尼外，国内先后研发了其他多种VEGF靶点的药物，如安罗替尼、阿帕替尼等[11-12]。前期研究表明，阿帕替尼用于晚期胃癌能明显延长患者生存期，目前该药已批准用于复治晚期胃癌的标准治疗[5-6]。除胃癌外，阿帕替尼在其他实体肿瘤的治疗上也显示出良好的疗效[13-15]。国内阿帕替尼治疗肝癌的多中心临床研究（AHELP研究）已经完成入组并于2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）上报道了初步结果：阿帕替尼较安慰剂能明显延长患者的生存期，有望成为晚期肝癌治疗的另一个选择。但与本研究不同的是，AHELP研究选择初始剂量为750 mg/d，而本研究考虑到纳入患者多为反复多线治疗后患者，其耐受性较差，故选择了500 mg/d的剂量，结果显示本研究的疗效与AHELP研究接近，其中ORR高于AHELP研究的结果，可能与本研究样本量较小有关。在不良反应方面，主要包括血液学毒性（血小板减少、白细胞减少、粒细胞减少等）和非血液学毒性（高血压、手足综合征、蛋白尿、腹泻、乏力等）。大部分不良反应可以通过调整剂量、暂停用药、支持对症处理等进行控制与逆转[16]。本研究60例患者发生3度及以上不良反应的比例为53.3%，多数患者通过一次剂量下调后可耐受，这与RESORCE研究中瑞戈非尼的研究结果接近[17]。

综上所述，阿帕替尼后线治疗晚期原发性肝癌的疗效明显，能延长患者的无进展生存期及总生存期，患者能耐受不良反应，有望成为晚期肝癌患者标准治疗失败后的治疗选择。