酒精依赖分子生物学机制研究进展

祖煜 朱晓峰

【摘 要】随着酒精依赖的发病率逐年提升，对于酒精依赖的形成及针对其形成机制的治疗药物也越来越受到人们的关注，本文主要是论述近年来在国内外研究酒精依赖分子生物学机制的研究进展，以便提高患者的预后，为患者的工作及生活带来有效的帮助。

【关键词】酒精依赖;机制;研究进展

【中图分类号】R749.6 【文献标识码】B 【文章编号】1002-8714（2020）02-000-02

1 引言

隨着社会的不断进步，人们对于健康的重视程度不断提高，饮酒与健康的关系也逐渐被人们关注。有研究表明，饮酒量与全因死亡率呈“J”型关系，即少量适度饮酒能够降低全因死亡率[1]，但过量饮酒会增加死亡率[2]。据统计，2010年世界15岁及以上居民人均酒精消费量为6.4 升，2016年人均酒精消费量仍然保持6.4升，相当于日均酒精摄入量为14.0克，并且预计如果酒精消费趋势未得到遏制和扭转，在2020年世界人均酒精消费量将达到6.6升，而在2025年该数值将达到7.0升 [3]。在2010-2012年中国15岁及以上居民的饮酒率为34.3%，饮酒者日均酒精摄入量为28.1 g[4]，超过全球平均水平。国内流行病学调查表明， 中国的酒精消费正逐步增长， 同时酒精相关精神障碍患病率也在迅速上升[5]。酒精依赖是指长期反复饮酒所导致的一种对酒渴求的心理状态， 以及在停酒后出现的心理和躯体的特殊反应， 可连续或周期性出现， 包括精神依赖和躯体依赖。其中精神依赖是指对酒精有强烈的渴求， 期望饮酒后产生的快感而呈现出强制性的寻觅行为[6]。

2 酒精依赖的形成原因

酒精依赖的形成与社会环境、心理特点和生物学因素都有密切关系。这些因素相互交叉、相互影响、互为因果，共同导致个体出现酒精依赖的问题。目前酒精依赖的形成机制如下：

2.1γ-氨基丁酸（GABA）

GABA有两种受体，分别是离子通道型的GABAA受体和代谢型的GABAB受体[7]。有研究[8]指出，当给予大鼠乙醇剂量达到5g/kg 1小时后，杏仁复合体基底外侧核的GABAA受体的α4和δ亚基的表达降低，而慢性给药则增加了GABAA受体的α4和γ2亚基的表达，并降低了α1、α2和δ亚基的表达。在慢性酒精依赖大鼠的戒断综合征形成过程中研究表明[9]，酒精改变了GABAA受体亚基的组成，降低了α1的表达，增加了α4和γ2亚基的表达。而小鼠焦虑水平的增加则导致受体α1和α5亚基水平降低，α2和β2亚基表达增加[10]。Kranzler HR[11]认为，GABAA受体是氯离子通道的五聚体配体门控受体，该受体为苯二氮卓类化合物的主要作用部位。它增加了GABAA受体结合后的氯离子电导，从而导致细胞超极化和抑制细胞放电。GABAA受体也是内源性神经甾体的重要作用部位，在酒精的多种行为效应中起着重要作用。

对于代谢型GABAB受体，刺激该受体可以减弱许多精神活性物质的奖励效应，并抑制酒精复饮[12]。GABAB受体激动剂巴氯芬可预防慢性酒精依赖大鼠戒断综合征焦虑水平的升高[13]。急性乙醇摄入可使基底外侧核投射神经元GABAB受体自发介导频率和微型电流减少[14]。因此，大脑杏仁复合体基底外侧核GABAB能神经元通路受损能够导致焦虑水平增高，而焦虑水平的升高是机体对酒精摄取量增加甚至产生酒精依赖的主要因素[15]。

Tunstall BJ等人[16]认为，催产素能够选择性地降低酒精依赖过程中产生的饮酒动机，这很可能是由于催产素对酒精依赖者的中央杏仁核（CEA）的GABA能传递阻断而产生的中枢机制。Hansen AW等人[17]认为，长期使用酒精及酒精戒断会损害GABA能和谷氨酸能系统之间的微妙平衡。这种不平衡包括GABA受体（尤其是GABAA亚型）和谷氨酸受体（尤其是NMDA亚型）的变化。

2.2谷氨酸能系统：

谷氨酸能神经传递与酒精依赖的风险及药物治疗有关[11]。Kalivas[18]阐述了一种谷氨酸稳态成瘾假说，该假说将药物不能控制的酒精成瘾行为归因于长期使用药物所产生的谷氨酸能神经元的不平衡，这种不平衡会损害前额叶皮质和伏核之间神经递质的传递，从而导致对饮酒的控制受到损害。Burnett EJ等人[19]认为，慢性酒精暴露后谷氨酸能活动显著增强。尤其是GluN2B受体的表达和功能的上调，这很可能反映了酒精依赖的适应性及稳态可塑性。与谷氨酰胺能有关的治疗旨在扭转这种不平衡并帮助人们控制饮酒行为，这是治疗酒精依赖的关键。

代谢性谷氨酸受体5（mGlu5）为谷氨酸受体之一，Leurquin-Sterk G等人[20]研究表明，酒精依赖组近期戒断者其脑内边缘区mGlu5的利用率低于对照组，较低的mGlu5利用度与头发的乙基葡萄糖醛酸水平升高有关，并与饮酒渴求程度及额中回、扣带回和下外侧颞叶皮质的递质水平降低有关。这证明了边缘区mGlu5在酒精依赖的病理生理过程中起着重要作用，并可能在酒精戒断期间参与了一种减少饮酒欲望的代偿机制。

2.3阿片受体

阿片受体分布广泛，在神经系统内分布不均且作用也不尽相同。阿片受体在中枢神经系统内已知存在3种经典亚型：μ阿片受体-（MOP）受体，κ阿片受体-（KOP）受体和δ阿片受体-（DOP）受体。Kranzler HR等人[11]研究表明，阿片受体具有高度同源性，但它们具有不同的解剖分布和药理学特征。μ-阿片受体是许多阿片激动剂作用的关键介质。腹侧被盖区μ-阿片受体调节伏核多巴胺能神经元的活性。将μ受体激动剂注入腹侧被盖区可增加伏核的多巴胺释放，而注射μ受体拮抗剂可减少多巴胺的释放。μ-阿片受体在乙醇和其他成瘾药物中发挥奖励性作用，这种作用可能与这些药物在大脑中增加多巴胺释放有关。

Nutt DJ[21]认为在整个中枢神经系统中，MOP受体在与成瘾相关的神经传导通路中的所有脑内区域都有表达。如位于腹侧被盖区（VTA）的抑制性GABA神经元通路的MOP受体，该受体将抑制作用投射到腹侧纹状体（伏核）、前额叶皮质和杏仁核的多巴胺能神经元。因此，激活MOP受体可以抑制这些GABA神经元，从而抑制多巴胺神经元。与MOP和KOP相比，DOP受体在整个中枢神经系统中的定位范围较小，但在大脑的皮质区表达密集。有报告表明，在急性和慢性接触类阿片后，DOP存在一定程度的耐受性。KOP在成瘾生物学中具有重要作用，它在大脑的中脑和中脑皮层区域高表达，该受体与MOP受体的作用方式和功能相反，从而调节伏核中的多巴胺水平。

Quelch DR等人[22]研究表示，在酒精摄入后的磁共振功能成像中，纳美芬可以减弱纹状体的血氧浓度相依对比（Blood oxygen-level dependent， BOLD）反应，这与纳美芬对阿片受体的作用是一致的，而阿片受体对中脑多巴胺能系统具有调节作用，这为其疗效奠定了神经生物学基础。R?sner S等人[23]认为，阿片类受体拮抗剂纳曲酮能够治疗酒精依赖患者。

2.4多巴胺能系統

有研究表明，多巴胺能神经元介导的神经传导，从腹侧被盖区（VTA）投射到伏核（NAc），以介导酒精的兴奋作用[24]。由于酒精增加了伏核中多巴胺的释放，因此，多巴胺能受体包括D2和D4受体已被研究是否与酒精依赖有关[25]。这些受体同源，均属于D2受体家族，分别由DRD 2和DRD 4编码。早发性酒精依赖者在尾状体和壳核中D2受体的利用度低于对照组[26]。酒精性受试者在腹侧纹状体的D2受体水平也低于对照组。此外，当这些受试者出现与酒精有关的信号时，纹状体D2受体浓度与酒精渴求程度呈负相关[27]。

2.5其他

De Guglielmo G等人[28]研究表明，戒酒期间中央核（CEA）中神经元集合的形成与酒精依赖大鼠饮酒过量有关，而类似的神经元群仅部分导致非依赖大鼠酗酒。有研究[29]表明，急性酒精摄入可以触发L型电压门控钙通道（LTCCs）来提高幼稚大鼠中央核（CEA）神经元的活性，而内源性CEA LTCC阻断则减少了非酒精依赖大鼠的酒精摄入。酒精依赖降低了CEA的LTCC受体密度，阻断了这种基于LTCC的机制;另外，酒精依赖使得大鼠中央核的促肾上腺皮质激素释放因子1受体（CRF1s）基因高表达，阻断中央核CRF1s表达可减少大鼠焦虑行为的发生，并且，CRF1s介导酒精对CEA活性的影响，并使得酒精依赖大鼠的酒精摄入量增加。E?el E等人[30]认为，从偶尔饮酒到酒精依赖的最重要的神经适应变化是多巴胺能、GABA能系统、谷氨酸能系统的功能失衡和大脑的应激系统（促肾上腺皮质激素释放激素和血清素）失调。

3 总结与发现

随着我国社会经济的不断发展，酒精依赖的患病率正逐年上升，并危机着我们的健康和生命。对于酒精依赖的形成机制尚无统一定论，目前大多数研究认为与GABA能系统、多巴胺能系统、阿片受体、谷氨酸能系统以及促肾上腺皮质激素释放激素等传导通路有关，针对这些机制的用药仍在不断发现之中。总之，面对酒精依赖这一高发疾病，如何有效控制患者复饮以及在酒精戒断过程中尽可能减轻患者痛苦，是我们不断研究的目的与动力。

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