新型冠状病毒的生物技术药物研发进展

葛燕，李端华，赵晨，李进军，王辂

(成都大学四川抗菌素工业研究所，抗生素研究与再评价四川省重点实验室，成都 610052)

自新型冠状病毒疫情爆发以来，截至 2020年6月29日，全球 200多个国家和地区总共确诊病例超过1000万例，死亡人数超过50万例。疫情发展极为迅速，其造成的感染人数和死亡人数之多，引起了全球的恐慌。2020年2月，WHO宣布将该病毒命名为“COVID-19”(Corona Virus Disease 2019)。国际病毒分类委员会声明将新型冠状病毒命名为“SARS-CoV-2”(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2)[1]。这次的COVID-19是感染人类的冠状病毒家族中的第7个成员，是过去20年来在人类中出现的第三种冠状病毒[2]。第一种是SARS-CoV冠状病毒，该病毒于2003年2月在我国广东暴发，可引起严重急性呼吸系统综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)。第二种是MERS-CoV 冠状病毒，该病毒于2012年9月在沙特暴发，可引发中东呼吸综合征(middle east respiratory syndrome,MERS)。根据WHO资料显示，我国2003年SARS-CoV冠状病毒的感染人数为8098人，死亡774人，但该病毒的传播在一年内就被完全遏制了。而MERS-CoV病毒从爆发一直延续至今，截止2019年9月已报道确诊病例2468 例和死亡病例851例。MERS的死亡率约为35%，SARS的死亡率约为10%。截至2020年6月12日的数据统计，中国确诊新型冠状病毒感染肺炎的病死率约为5.5%，远低于SARS和MERS。但它的可怕之处就在于它超强的传播能力和潜伏能力，导致常规的防疫手段无法及时阻断他的蔓延。中国以极大的决心，采取极严格的封城停业措施，做出了巨大的牺牲，才基本取得了抗疫的阶段性胜利。但世界其他国家的情况却并没有那么乐观，其中最严重的美国和巴西，确诊病例每天都以上万人的速度在增长，且远看不到拐点。全球范围内的疫情防控任重而道远。

疫情初期，各国纷纷加紧探索有效的治疗策略。最应急的方法是通过大规模筛选和临床试验，扩展现有药物的适应症。中国在抗疫中摸索出的经验是推荐对对轻/中型患者使用磷酸氯喹、法匹拉韦和中医药进行治疗；针对危重型患者，推荐使用恢复期血浆、托珠单抗以及人工肝等。虽然这些宝贵经验在抗疫中发挥了积极的作用，但疾病的由于个人的体质差异较大，这些药物的治疗效果也千差万别，不能进行广泛的推广和应用。这般形势之下，预防和治疗用特效药的研发成了这次战疫胜利的关键。

在现阶段的新药开发方面，目前少见有小分子化药的研发报道，主要都在生物药的范畴内展开。生物技术在COVID-19病毒的预防和治疗方面凸显出了及其重要的作用。本文综述了目前COVID-19病毒的预防和治疗用生物药的研究进展，主要包括疫苗，血浆，抗体和细胞疗法几个方面。希望通过了解这些研发线路的优劣，能够从中总结经验教训，下次如果再遇，我们可以迅速做出反应，尽快控制疫情。

1 COVID-19病毒致病机理

知己知彼百战百胜。要想战胜病毒，我们首先要了解清楚它的致病机理是什么样的。一般而言，基于病毒感染机制的药物开发策略主要可分为两个方向，一个是阻止病毒进入细胞。另一个是阻止病毒在细胞内的复制。所以，搞清楚新冠病毒入侵和复制的分子机制是研制针对性药物的关键基础。

COVID-19与SARS-CoV病毒均属于冠状病毒科(Coronaviridae)，冠状病毒β属。COVID-19 是一种正链单股RNA 冠状病毒。其RNA 序列长度约30 kb[3]。COVID-19病毒粒子外膜由4种结构蛋白组成，包括N蛋白(Nucleocapsid,核衣壳蛋白)、S蛋白(Spike protein)、E蛋白(Envelope protein)和M蛋白(Membrane protein)[4]。其中的S蛋白决定了病毒的宿主范围和特异性[5]。

大多数 RNA 病毒有相似的入侵过程，首先病毒包膜上的 Spike protein（S蛋白）识别宿主细胞膜表面的受体并与之结合，随后病毒包膜与宿主细胞膜进行融合，病毒遗传物质随之进入宿主细胞内，进而完成其侵入细胞的过程[6]。SARS-CoV与COVID-19都是通过S 蛋白识别并结合人体细胞表面的 ACE2蛋白而进入细胞的[7-8]，虽然COVID-19和SARS-CoV的S蛋白有76.47%的同源性[9]，但COVID-19的S蛋白与宿主细胞ACE2之间的亲和力是SARS-CoV的10～20倍，这可能是其传染性较强的主要原因[10]。冠状病毒入侵细胞后释放出其遗传物质，这些+ssRNA可以行使mRNA的功能，利用宿主的翻译工具，在细胞质内被翻译成所需的蛋白质，包括衣壳蛋白和病毒RNA聚合酶-RdRp（RNA指导的RNA聚合酶，即RNA复制酶）。然后在病毒RdRp的作用下复制生成病毒RNA[11-12]。

2 抗COVID-19病毒疫苗的研发进展

现在国内疫情已经处于一个较好的控制状态，但是全球疫情防控形势依旧紧张。很多国家将彻底的防控希望寄托于疫苗的问世。菲律宾总统杜特尔特甚至宣布“疫苗出来前不会让学生返校”。人用疫苗的研发按照过去的经验流程，一般需要耗时数年。但这次的新冠病毒来势汹汹，疫苗的研发必须加快速度。好在技术的进步以及特殊情况下研发和审批流程的优化，让新冠疫苗的研发可以以史无前例的速度向前推进。中国的各个优势单位相互合作，联合攻关,从多条技术路线开展研发,现已有多个疫苗进入临床试验阶段，处于世界领先地位。截止6月28日，全球已有在研新冠病毒疫苗项目148个。其中有17个疫苗获批进入临床试验阶段，包括3个腺病毒载体疫苗、4个灭活疫苗、2个DNA疫苗、5个RNA疫苗和3个重组蛋白疫苗。这17个疫苗中有8个来自中国的研发单位。以下是已进入临床试验的疫苗的进展情况[13]。

2.1 腺病毒载体疫苗

腺病毒载体技术能够通过一剂疫苗接种，激发强力免疫反应。同时，这种病毒无法复制，不会导致接种疫苗的人群出现感染。腺病毒载体已经被用于10多种不同疾病的疫苗开发，其安全性已在总计包括数千人的多个试验中得到验证。目前全球已有三个COVID-19腺病毒疫苗品种进入临床试验。第一个是中国康希诺公司与中国军事科学院军事医学研究院生物工程研究所合作的腺病毒疫苗。该疫苗于2020年3月17日获批临床，在武汉市开展Ⅰ期临床试验[14]。4月9日，该疫苗开始招募Ⅱ期临床试验者，成为全球第一个启动Ⅱ期临床试验的新冠疫苗品种，领跑疫苗研发竞赛[15]。5月22日，国际学术期刊“Lancet”在线刊登了腺病毒载体疫苗的Ⅰ期临床试验结果。结果显示，腺病毒载体疫苗具有良好的安全性和耐受性，108个受试者全部产生了显著的体液免疫和细胞免疫反应。单剂量的腺病毒载体疫苗可在14天之内产生病毒特异性抗体和T细胞[16]。

紧随其后的腺病毒疫苗是英国牛津大学Jenner研究所开发的ChAdOx1 nCoV-19腺病毒载体疫苗，同样也是表达S蛋白抗原。该疫苗3月19日进入Ⅰ期临床试验[17]，4月21日进入到Ⅱ期临床试验[18]。5月13日预印版网站BioRxiv上披露了ChAdOx1 nCoV-19疫苗免疫恒河猴的实验结果。结果显示所有恒河猴注射毒株之后成功产生了抗体。但是所有被免疫动物在接种COVID-19病毒后，仍能在鼻拭子中检测到与对照组无异的病毒RNA。所有实验动物都出现了呼吸急促的临床表现[19]。虽然在恒河猴中的实验结果并不乐观，但该疫苗仍完成了Ⅰ/Ⅱ期临床试验，进入Ⅲ期临床。第三个进入临床试验阶段的腺病毒疫苗来自俄罗斯加马莱亚研究所(Gamaleya Research Institute)[20]。

2.2 灭活疫苗

灭活疫苗是指先对病毒或细菌进行培养，再通过物理或者化学处理等方法，使病毒失去感染性和复制力，但保留了病毒能引起人体免疫应答的活性，据此制备的疫苗。灭活疫苗可以是整个灭活病毒，也可是它们的裂解片段。灭活疫苗常需多次接种，接种1剂不产生具有保护作用的免疫，仅仅是“初始化”免疫系统。必须接种第2剂或第3剂后才能产生保护性免疫。它引起的免疫反应通常是体液免疫，很少甚至不引起细胞免疫。

灭活疫苗生产技术成熟是本次COVID-19病毒疫苗研发最稳妥的方案。目前进入临床试验阶段的4个COVID-19病毒灭活疫苗全部来自中国，研发单位分别是：中国医药集团(Sinopharm)武汉生物制品研究所，中国医药集团(Sinopharm)北京生物制品研究所,北京科兴中维生物技术公司(SINOVAC)和中国医学科学院医学生物学研究所。

首个获得临床试验批件的新冠病毒灭活疫苗是由武汉生物制品研究所/中国医药集团(Sinopharm)研发的新型冠状病毒灭活疫苗。该疫苗于2020年4月12日获得Ⅰ、Ⅱ期合并临床试验许可，开始进入Ⅰ期的临床试验[21]。4月24日，正式进入Ⅱ期临床研究。该新冠病毒灭活疫苗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验于6月16日被揭盲，结果显示：疫苗安全性良好，受试者未出现一例严重不良反应。不同程序和剂量接种后，受试者体内均检出了高滴度抗体。其中0，28天程序的受试者体内的中和抗体转阳率达100%。

与其进展几乎同步的是北京科兴中维生物技术公司(SINOVAC)。 4月13日其研发的新型冠状病毒灭活疫苗克尔来福™获得Ⅰ、Ⅱ期合并的临床试验许可[22-23]。6月15日，克尔来福™ 0，14d程序的安全性数据被揭盲，结果显示：疫苗不良反应主要为1级，表现为接种部位的轻度疼痛，个别出现乏力和低热的症状，未发现有严重不良反应。受试者接受免疫14d后体内的中和抗体阳转率均超过90%。

2.3 DNA疫苗

DNA疫苗是将某种抗原蛋白的外源基因构建入真核表达载体（质粒），然后通过一定方式将该载体导入动物或人体细胞，载体基因经过入核，转录，出核，翻译等过程后在宿主细胞内完成抗原蛋白的表达，诱导宿主免疫应答[24]。与传统抗原蛋白类疫苗相比，DNA疫苗可以快速大批量制备、成本低、药物稳定、在储存和运输过程中无需冷冻[25]。目前，美国已批准了超过500个DNA疫苗的临床试验，主要应用于病毒感染和癌症[24,26-27]。虽然DNA疫苗显示出其在巨大潜力和应用前景。但是目前还没有任何人用DNA疫苗获批上市。最大的安全隐患在于，外源DNA需要进入到细胞核内才能被转录表达，这增加了外源DNA随机整合到宿主细胞基因组上的风险。这种整合可能使宿主细胞基因组上的功能基因失活或使癌基因活化，最终影响宿主的健康。所以针对COVID-19病毒DNA疫苗能否成功上市还存在很大的不确定性。

针对COVID-19病毒的DNA疫苗研发进展最快的是美国生物技术公司Inovio Pharmaceuticals，该公司的DNA疫苗INO-4800于4月6日获批进入一期临床试验[28]。预期该研究的初始免疫反应和安全性数据将在夏末之前完成。药物递送技术DNA疫苗的关键难点。Inovio公司的疫苗通过电穿孔运载系统CELLECTRA®进行递送。该运载系统可以在局部施加可控的毫秒电脉冲，瞬时改变细胞膜的通透性，使细胞膜形成临时的小孔，当DNA质粒被注射到肌肉和皮肤中后，细胞将其吸收。目前为止，利用CELLECTRA®电穿孔技术进行的DNA免疫疗法表现出了良好的安全性。Inovio布局了大量的专利(申请)来保护CELLECTRA®电穿孔技术，维持其竞争优势。5月20日,“Nature Communication”杂志公布了DNA疫苗IN0-4800的临床前研究数据，数据显示了对COVID-19病毒的强有力中和抗体和T细胞免疫应答[29]。第二个进入临床试验的DNA疫苗来自韩国的生物科技公司Genexine，于6月17日正式开始进入临床试验[30]。

2.4 RNA疫苗

RNA 疫苗的本质是一段在体外转录生产的病毒抗原mRNA序列。该序列包含5'帽子结构、5'-UTR、编码区、3'-UTR和3'-polyA尾[31]。将这段mRNA作为一个“翻译器”导入宿主细胞。该序列不需要进入细胞核，可直接在细胞质内进行翻译，生产分泌出预期的抗原蛋白，以此刺激免疫细胞识别。RNA疫苗不会进入细胞核因而无基因组插入风险，理论上安全性很高。但是这种RNA疫苗在细胞内不稳定，其表达有一定的时效性，翻译后可能很快会被胞内的RNA酶所降解。所以为了延迟半衰期，后续又开发出了多种改构和修饰的mRNA疫苗。比如开发可以自我复制的mRNA疫苗(self-amplifying mRNA(SAM))。原理就是在alphavirus的基因组基础上，保留其原来的RNA复制单元，把编码结构蛋白的基因换成疫苗抗原基因[32]。这样mRNA疫苗就可以像病毒一样自我复制，不断自我更新，延迟抗原表达的时间窗。mRNA 疫苗生产工艺简单、合成快速、成本较低，相比 DNA 疫苗没有整合宿主基因组的风险，很适合作为应急疫苗。目前有多达19个针对COVID-19病毒的RNA疫苗处于研发中，其中已有5个进入了临床试验阶段，占据全部临床试验疫苗总数的29%。

进展最快的是盖茨基金会入股的Moderna公司开发的“mRNA-1273”抗新型冠状病毒mRNA疫苗。从获得病毒基因组序列(1月13日)到发布疫苗(2月7日)，仅用了25日。是全球最早获批(3月5日)进入临床试验的抗新冠病毒疫苗。5月18日，Moderna公司公布一期临床试验结果，45名受测者100%产生抗体，最高剂量组出现三级不良反应，未出现4级不良反应[33]。5月28日该疫苗现开始进入Ⅱ期临床试验阶段[34]。Moderna指出该疫苗可能最快能够在今年秋天在一线医务工作者中使用。另一款进入临床试验的抗COVID-19 mRNA疫苗是美国辉瑞(Pfizer)与德国BioNtech生物技术公司合作开发的 “BNT162”疫苗，速度略慢于Moderna公司。BNT162于4月29日开始进入临床试验，5月5日完成第一批临床试验的受试者给药[35]。另外三个接踵进入临床试验的RNA疫苗分别来自英国帝国理工学院、德国Curevac公司和中国军事科学院军事医学研究院。

2.5 重组蛋白疫苗

重组蛋白疫苗是近年来疫苗研究的热门方向。在其研发过程是在病毒基因序列和蛋白信息已知的情况下，将病毒的某个蛋白编码基因构建到表达载体上，再转化入原核或真核表达宿主细胞中进行诱导表达，将表达出的蛋白经过纯化和制剂，最后作为抗原蛋白注射到人或动物体内以诱发免疫反应并产生相应抗体。

截止6月28日全球在研的COVID-19重组蛋白疫苗共有50个，是在研数量最多的疫苗类型。目前有三个进入临床试验，第一个是美国生物制药公司Novavax研发的NVX-CoV2373。NVX-CoV2373于5月26日在澳大利亚开始第一阶段的人体测试[36]，也是新冠病毒疫苗首次在南半球开展此类测试的，预计将于7月份获得初步结果。中国四川三叶草生物制药有限公司全资子公司-三叶草澳洲公司(Clover Biopharmaceuticals AUS Pty Ltd)研发生产的新冠疫苗SCB-2019于6月19日在澳大利亚完成了Ⅰ期临床试验首批健康志愿者的接种人体[37]。SCB-2019疫苗的研发是基于三叶草的蛋白质三聚体化(Trimer-Tag)专利技术平台，以表达生产冠状病毒天然表面抗原 S 蛋白构象高度相似的共价三聚体融合蛋白重组抗原。第三个是安徽智飞龙科马生物制药有限公司研发的新冠疫苗[38]。

3 康复血浆治疗

中和抗体作为一种治疗性抗体，可以通过中和或抑制病原体的生物学活性来保护细胞免受侵害。凭借特异性和高亲和力特点，中和抗体能够抢先与病毒刺突蛋白(S蛋白)结合，从而阻断病毒与宿主细胞结合，病毒无法感染正常细胞，就很容易被免疫系统清除。

中和抗体最容易的获得来源就是康复患者的血浆。康复血浆由感染了新冠病毒的患者康复之后提供。除了普通人血浆中含有的广谱抗病毒免疫球蛋白之外，康复者血浆中多了特异性抗新冠病毒的免疫球蛋白。这种抗体可以中和血液循环中的特异性病原体，最终使患者获得被动免疫，达到治疗目的。血浆采集、制备和检测过程均要求采取二级以上生物安全防护。2020年2月13日，中国医药集团宣布：在新冠肺炎康复者血浆中已检测出高效价病毒中和抗体[39]。 用康复者特异血浆临床治疗10例危重患者后，患者临床症状体征明显好转，多项检测指标得到改善，未出现明显不良反应。相关结果于4月6日发表在PNAS杂志上[40]。3月4日，卫生健康委办公厅组织专家在总结、分析前期治疗工作的基础上，对治疗方案进行修订，形成了《新冠肺炎康复者恢复期血浆临床治疗方案(试行第二版)》，将康复者血浆纳入综合治疗的内容。美国FDA也宣布将允许通过使用紧急IND(emergency IND,eIND)申请的方式，为危重患者申请使用从康复患者中获得的血浆(convalescent plasma)作为紧急疗法。

6月11日，《临床输血于检验》在网发表了复旦大学附属华山医院输血科朱鑫方等对康复者血浆在新型冠状病毒肺炎治疗中的潜在价值的分析结果，提示其可以降低疾病死亡率，可作为新型冠状病毒肺炎感染潜在的治疗方法[41]。

尽管康复者血浆疗效突出，但并不合适大面积推广应用。一方面是因为需求的量很大，一个危重患者可能需要7～10个同血型的康复者提供血浆。而感染者数量目前已相当庞大，已康复患者的人数相对较少，且并不是所有康复者都能产生中和抗体，也不是有抗体的血浆就能用于输入治疗。康复者的血浆还需要排除其他感染性疾病的因素，并与患者血型匹配后才能使用。所以这种原料来源的相对稀缺天然限制了该疗法的大规模使用。另一方面，血浆的采取制备要求较高的医疗条件，对于世界其他医疗条件欠发达的国家和地区，这种疗法的可操作性很低。所以，目前康复者血浆仅能用于救治少数危重症患者。

4 单克隆抗体

由于血浆来源的中和抗体无法量产，最佳的解决方案是发现或设计出潜在有效的中和型单克隆抗体，并通过的优化工艺体系进行量产，这样才能满足全球COVID-19病毒疫情的治疗需要。单克隆抗体是由B细胞单克隆细胞群产生的具有高度均一性和特异性，仅针对某一特定抗原表位的抗体。在全球科研工作者的共同努力下，目前已经获得了多株靶向新冠病毒的候选治疗性抗体。总体来看，这些抗体的来源主要有以下4种。

4.1 从康复患者B细胞分离

5月13日，“Science”杂志发表了中国首都医科大学等多家单位的联合研究成果。研究人员从一名新冠康复患者的单核细胞中分离出4种人源单克隆抗体。这4种抗体均表现出对新型冠状病毒有中和能力。其中编号B38和H4的两个抗体可以阻断病毒S蛋白的受体结合域（RBD）与其人体细胞受体“血管紧张素转化酶2（ACE2）”的结合[42]。

北京大学北京未来基因诊断高精尖创新中心的谢晓亮团队与首都医科大学附属北京佑安医院副院长的研究人员合作，用单细胞测序技术，分析了60余名恢复期患者体内的B细胞，从8558个抗原结合的IgG1+克隆型(clonotype)中筛选出了14种高强效中和抗体。其中最强效的抗体BD-368-2对COVID-19病毒的IC50值为15 ng/mL。动物实验中，BD-368-2也对COVID-19感染的 hACE2转基因小鼠表现出很强的治疗和预防效果。相关研究结果于2020年5月18日在线发表在“Cell”期刊上[43]。

清华大学、深圳市第三人民医院等多家机构合作，从8个COVID-19感染患者的B细胞中，分离鉴定了206个针对COVID-19 病毒S蛋白RBD区的特异性单克隆抗体。其中发现了具有COVID-19病毒中和能力的抗体，并且这些抗体不会对SARS-CoV或MERSCoV的RBDs区产生交叉反应[44]。

中科院微生物研究所牵头联合多个产学研机构联合攻关，从一名COVID-19康复者血浆中找到了两株具有良好中和活性的单克隆抗体CA1和CB6，其中CB6在体外实验和灵长类动物实验中表现出优秀的阻断能力。结构研究表明CB6是竞争性结合COVID-19 的receptor binding domain(RBD)区，而抑制了病毒与人体细胞上 angiotensin converting enzyme 2(ACE2)的结合，使病毒不能进入细胞[45]。6月5日，上海君实生物医药科技股份有限公司与中国科学院微生物研究所等单位共同开发的重组全人源抗新冠病毒单克隆抗体注射液(JS016)获得国家药监局批准，进入Ⅰ期临床试验阶段[46]。6月7日上午，复旦大学附属华山医院完成了首例受试者给药。这是全球首个在健康人群中开展的新冠肺炎治疗性抗体临床试验。

加拿大AbCellera公司应用其单个B细胞平台(PPP)从康复患者体内分离Spike蛋白抗体。AbCellera公司的单细胞平台集成了一站式的治疗性开发能力，相关技术包括专有免疫、微流体、高通量成像、基因组学、深度计算、人工智能以及实验室自动化。据悉，AbCellera公司识别出超过500个独特的全人源抗体序列。该公司与礼来公司合作开发了新冠病毒中和抗体LY-CoV555，已获批进入Ⅰ/Ⅱ期期临床试验，并在北京时间6月2日对首批患者进行了给药[47-48]。

4.2 通过免疫动物(小鼠或羊驼)而获得

美国生物技术公司Regeneron 2020年3月17日表示，他们已经找出数百种抗体，用于研制新冠肺炎预防及治疗药物，预计夏季展开人体临床试验。Regeneron应用其VelocImmune小鼠平台分离Spike蛋白单抗。这些抗体是在经过基因改造具有类人免疫系统的老鼠体内产生的，这意味着当它们被注射给患者时，患者的免疫系统不会攻击抗体。6月10日，该公司研发的单克隆抗体开始进入临床试验阶段[49-50]。

5月28日，比利时根特大学(Ghent University)分子病毒学家Xavier Saelens在“cell”杂志发表文章称羊驼体内可以产出对抗消灭新冠病毒的VHH抗体(单域抗体)[51]。

4.3 从人源单克隆抗体库中筛选

2月下旬，三优生物、之江生物共同宣布在生物安全防护三级(BSL-3)实验室成功完成全球首个抗2019-nCoV全人源单抗(RH-01、RH-04)的活病毒中和实验验证。结果表明：RH-01单抗表现出了优异的抗病毒活性(TCID50 0.025 μg/mL)，且对细胞均无毒性作用。攻关小组基于三优生物的超千亿全人源抗体库等技术平台，在获得病毒抗原之后短短16d之内，即获得数十个全新特异性单抗分子[52]。

4.4 从现有抗SARS-CoV 的抗体备用库中筛选交叉抗体

2020年5月4日，“Nature communication”杂志发表了来自荷兰乌得勒支大学的研究论文。他们用传统的杂交瘤方法分离并评估了 51 种 SARS-CoV1 S蛋白(SARS-S)抗体，其中有 4 种显示出与 COVID-19 S蛋白(SARS2 -S1)亚基的 ELISA 交叉反应，编号47D11 的抗体还同时表现出对COVID-19 病毒的中和活性。随后，研究人员将嵌合的 47D11 H2L2 抗体重组表达为完全人 IgG1 同种型抗体[53]。

5月13日，“Antiviral Res”杂志发表了纽约血液中心中国医学科学院、北京协和医学院以及复旦大学的联合研究成果。研究者们找到6个针对SARSCoV的中和抗体也可交叉识别SARS-CoV的 RBD区，其中编号18F3和7B11的两个抗体对COVID-19病毒也显示出中和效果[54]。

5 细胞疗法

新冠肺炎疫情发生以来，中国科研攻关组第一时间启动了干细胞治疗新冠肺炎临床研究应急攻关项目。据中国临床试验注册中心(Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR)官方网站的登记结果，自1月23日至6月28日，全国已经有29项基于细胞疗法的新冠肺炎治疗方案申请了临床试验，涉及间充质干细胞、NK细胞和单个核细胞。中国武汉已完成超过200例干细胞治疗，从结果看，干细胞应用于新冠肺炎的临床治疗安全性良好。干细胞可以有效降低新冠病毒在患者体内引发的剧烈炎症反应，减少肺损伤、改善肺功能，对肺部进行保护和修复，对减轻患者的肺纤维化具有积极作用。5月13日，“Aging and Disease”杂志发表了由上海大学赵春华教授团队领衔，国内外20家科研单位参与的细胞移植治疗新冠肺炎的临床试验结果。试验中对7名招募的新冠肺炎患者注射了间充质干细胞(MSCs)，14d后这7名患者的肺功能得到了治愈或显著改善，且无明显副作用。治疗后患者的外周血淋巴细胞增加，C反应蛋白减少，细胞因子风暴消失，而在这个过程中间充质干细胞本身不会感染新冠病毒。这些结果说明用静脉注射MSCs的方法治疗新冠肺炎患者安全、有效[55]。

国外方面，以色列和美国的十几位新冠危重患者在接受了以色列Pluristem Therapeutics公司的胎盘扩张(PLacental expanded,PLX)细胞产品治疗后，全部存活了下来。在治疗一周后，所有患者都存活下来，并且脱离呼吸机，呼吸系统改善的同时也表现出临床恢复。Pluristem公司 5月8日宣布，美国FDA已批准该公司的研究性新药申请(IND)，以开展PLX细胞治疗重症COVID-19并发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的II期临床研究[56]。胎盘扩张(Plx)细胞是胎盘衍生的间充质样贴壁基质细胞，因为细胞的低免疫原性和免疫调节特性，使其可用于不需要HLA配型的患者。从多个体外和体内实验中积累的数据表明，这些细胞具有释放可溶性生物分子的能力，如细胞因子、趋化因子和生长因子，它们以旁分泌或内分泌方式作用，促进受损组织的愈合。分泌的治疗因子通过血流到达目标组织并启动愈合过程，而细胞则留在注射的肌肉中。

6 结论与展望

在这场全球医药研发竞赛中，中国团队药物研发的速度和质量都是名列前茅的，优异表现足以让国人骄傲。以疫苗为例，全球进入临床的17个品种我国占了8个，且速度快，效果好。包括4个灭活疫苗，2个重组蛋白类疫苗，1个腺病毒载体疫苗和1个RNA疫苗。我们在这场竞赛中看到了自己的优势，但也要清醒的认识到自己的不足。比如在核酸疫苗这类相对高新的技术领域我国的研发速度明显与欧美发达国家还存在一定差距。在技术更新迭代快速的生物医药领域，我们需要尽快看清自己的短板，努力掌握硬核技术，才能在未来医药产业竞争中赢得更多的话语权。

尽管大众都在对“特效药”翘首以盼，各种预防和治疗性的药物研发如火如荼，科学家陆续发布的一些进展信息也让人们看到了未来胜利的曙光，但是新药研发的客观规律是无法逾越的，药物开发后续的动物体内药效，安全性，合规的生产以及临床研究等步骤都是必不可少的。真正获得能够在临床大规模应用的特效药还需要一段比较长的时间。许多专家预测，COVID-19疫情有很大可能会与人类长期共存，反复爆发，这无疑将是一场持久的抗疫战。在没有特效药和疫苗的时候，政府行政性的要求戒严、隔离是最有效的解决措施，但这是一把双刃剑，隔离的同时，也带来到了各种的社会问题。疫情对国家经济的影响，对国际格局的影响，对新老行业发展的影响，对人们生活水平的影响等等。疫情问题的彻底解决，除了指望医药工作者外，也需要全球大众摒弃偏见，共同努力，方能共克时艰。