误诊为风湿病的阿德福韦酯相关低磷性骨软化症21 例分析

赵玉荣，孙 飞，王一雯，廖思敏，冀肖健，王秀茹，王炎焱，张亚美，邓小虎，朱 剑，张江林，黄 烽

解放军总医院第一医学中心 风湿科，北京 100853

慢性腰背痛、关节痛是风湿病常见临床症状，其中最常见的是机械性腰背痛和强直性脊柱炎，随着对该病认识的逐年增加，误诊、漏诊率越来越低。然而，临床上还需注意其他少见的原因。阿德福韦酯是一种抗乙型肝炎病毒常用药物，少数病人可在接受该药治疗过程中出现骨代谢异常，表现为慢性腰背痛、关节痛等症状，有些被误诊为强直性脊柱炎等其他疾病，而接受了相应的治疗，导致病情延误，并给患者造成不必要的经济负担和心理负担。本文总结了解放军总医院第一医学中心收治的明确诊断为阿德福韦酯导致低磷骨软化症患者的临床特点，以期引起对这类药物引起的特殊腰背痛、关节痛的重视。

对象与方法

1 研究对象 收集解放军总医院第一医学中心2012 年1 月- 2019 年1 月因乙型肝炎服用阿德福韦酯后出现骨痛、关节痛、乏力等症状而误诊为其他疾病的患者。

2 方法 收集患者的临床资料，记录生化指标如血磷、血钙、血钾、血肌酐、血尿酸、血碱性磷酸酶、尿pH、尿蛋白、尿糖、24 h 尿蛋白定量以及全段甲状旁腺激素、骨钙素、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽、β-胶原降解产物，并记录骨密度和相关影像学结果如MRI、CT、同位素骨扫描(ECT)，预后等。

3 统计学处理 使用SPSS26.0 统计学软件对数据进行统计处理，计数资料描述采用例数(百分数)，计量资料中符合正态分布的连续性变量以±s 表示，非正态分布以中位数(四分位间距)表示。

结 果

1 一般资料 共纳入21 例阿德福韦酯导致低磷性骨软化症患者，其中男性15 例(71.4%)，女性6 例(28.6%)，平均年龄(53.86±9.98)岁(34 ～ 77 岁)。平均服用阿德福韦酯(10 ～ 20 mg/d) (7.33±3.75)年(2 ～ 15 年)出现骨痛症状；从出现症状到确定诊断时间为18(12 ～ 30)个月。

2 临床表现 21 例患者均出现多关节疼痛或骨痛，受累部位为踝20 例(95.2%)、膝17 例(81.0%)、肋15 例(71.4%)、 腰 骶14 例(66.7%)、 髋14 例(66.7%)、肘4 例(19.0%)、腕4 例(19%)、肩3 例(14.3%)。19 例(90.5%)出现下肢无力，17 例(81.0%)出现行走困难。疼痛首发部位：踝6 例(28.6%)，腰背6 例(28.6%)，肋部4 例(19.0%)，髋部3 例(14.3%)。

3 误诊情况 21 例中，误诊为骨质疏松症4 例，强直性脊柱炎3 例，未分化脊柱关节病2 例，骶髂关节炎2 例，椎管狭窄2 例，骨髓瘤1 例，滑膜炎1 例，未明确6 例。

4 实验室指标 患者在病程中均存在低磷血症，高钙血症及甲状旁腺素升高比率为0，16 例总Ⅰ型胶原氨基端延长肽升高，19 例β-胶原降解产物升高，9 例出现肾功能异常，15 例行动脉血气检查，6 例pH ＜7.35(表1)。12 例因表现为低磷血症、肾性糖尿、低尿酸血症、代谢性酸中毒等符合范可尼综合征诊断。

5 骨密度及影像学检查 17 例行骨密度检查，14例/10 例出现髋关节/脊柱区域的骨质疏松，3 例/7 例表现为髋关节/脊柱区域的骨量减少。21 例患者X 线或CT 检查发现骨折11 例(52.4%)，3 例患者股骨头坏死。17 例接受了ECT 全身骨扫描动态显像呈现出代谢性骨病的影像学特征，以负重关节更加明显(图1)。5 例因核磁异常表现，被诊断为骶髂关节炎(图2)。见表2。

6 治疗及预后 后期随访12 例患者，均已停用阿德福韦酯更换为恩替卡韦、补磷等治疗，8 例在3个月内、1 例在3 ～ 4 个月时、3 例在4 ～ 6 个月时疼痛症状完全缓解。12 例中，11 例已停止补磷治疗，定期检测血磷维持在正常范围，停止补磷时间：5例在3 个月内、3 例在3 ～ 6 个月时、2 例在12 个月时、1 例在2 年后，疼痛症状无反复。1 例服用阿德福韦酯12 年的患者，疼痛症状在治疗2 个月后完全缓解，但补磷治疗6 年余至今未停药，停药即出现血磷下降。

表1 21 例服用阿德福韦酯患者骨代谢异常情况Tab. 1 Abnormal bone metabolism conditions in the 21 patients taking adefovir dipivoxil

表2 17 例患者骨密度检查结果Tab. 2 Results of bone mineral density examination in the 17 patients

图 1 一例44 岁男性患者全身骨显像显示全身多发性骨浓聚Fig. 1 ECT image of a44-year-old male patient showing multiple accumulations of radioactivity

图 2 一例42 岁男性患者骶髂关节核磁检查显示骶髂关节髂骨侧可见斑片状长T2信号Fig. 2 A 42-year-old male patient's sacroiliac joint MRI showes a patchy long T2 signal on the ilium side of the sacroiliac joint

讨 论

骨软化症的临床表现为弥漫性骨和关节痛、肌无力、行走困难，或没有症状。而影像学表现为骨质疏松或骨质减少。药物导致的低磷性骨软化症是骨软化症的一个重要原因。目前我国一般人群HBsAg 流行率为5% ～ 6%，慢性HBV 感染者约7 000 万，很多病人需要长期服用抗病毒药物[1]。阿德福韦酯为一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，可抑制乙型肝炎病毒DNA 的逆转录酶，广泛应用于慢性乙型肝炎病毒感染的治疗[2]。此药由肾小球滤过后转化为阿得福韦由肾小管主动分泌排出体外，易在近端肾小管上皮细胞内蓄积，从而产生肾毒性[3]。目前认为阿德福韦酯导致骨软化症的发生机制主要与肾小管损伤有关：肾小管上皮细胞膜人类阴离子转运蛋白1 过表达或多药耐药相关蛋白2 介导的转运蛋白受到抑制时，可导致肾近曲小管的药物浓度明显升高，造成线粒体功能异常，引起近曲肾小管重吸收功能障碍，出现低磷血症[4]。阿德福韦酯的肾损害除表现为蛋白尿、血清肌酐增高外，还可特征性地表现为低磷血症[5-6]、低磷性骨软化症[7]，甚至出现范可尼综合征，表现为氨基酸尿、肾性糖尿、磷酸盐尿。本研究中所有患者均有腰背痛、骨痛、关节痛等表现，其中12 例诊断为范可尼综合征，提示药物所致的近端肾小管复合重吸收功能障碍。

长期的低磷血症可影响骨骼的矿化，从而导致骨质疏松，临床上称为低磷性骨软化症。主要表现为骨痛、肌无力、骨质疏松、碱性磷酸酶升高，严重者可导致多发性骨折[8-10]。张婷等[11]对8 例阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎致低磷性骨软化症患者进行回顾性分析发现，所有患者超声骨密度检查均提示骨密度下降、骨质疏松。而代敏等[12]对12 例阿德福韦酯导致低磷性骨软化症的患者进行回顾性分析发现，100%伴低磷血症，11 例行骨密度检查，9 例行X 线或CT 检查提示骨质疏松症，其中4 例严重骨质疏松症伴骨折。本研究同样发现阿德福韦酯相关低磷骨软化症患者的骨质疏松发生率很高，相当一部分患者发生了骨折，但单纯按骨质疏松进行治疗效果差。

阿德福韦酯引起的低磷骨软化症常发生在用药后一段时间。刘秀坤等[13]发现，阿德福韦酯导致的低磷性骨软化症病人首次出现症状的时间主要集中在用药后13 ～ 48 个月。本研究也显示，所有患者自服用阿德福韦酯后2 ～ 15 年[平均(7.33±3.75)年]出现骨痛症状，从出现症状到确定诊断时间平均为18(12 ～ 30)个月。本研究还发现，由于低磷性骨软化症患者的临床表现多为慢性持续性腰背痛及关节痛，且部分患者可出现骶髂关节CT/MRI 的异常，因此易误诊为强直性脊柱炎等风湿病，与我科既往的研究一致[14]。这些患者的腰背痛无炎性腰背痛特点，血沉及CRP 均正常，应用非甾体类抗炎药等治疗无效，在停用阿德福韦酯及补充中性磷后腰骶部、髋部疼痛逐渐缓解等，通过以上特点可与强直性脊柱炎相鉴别。与强直性脊柱炎或其他炎性关节炎相同，外周关节同样是阿德福韦酯致低磷性骨软化症的受累部位。颜淑敏等[15]对4 例确诊阿德福韦酯致低磷性骨软化症患者的临床资料进行分析，发现主要首发症状为足跟负重痛(3/4)。本研究中所有患者均出现多关节疼痛或骨痛，以踝、膝、肋、腰骶、髋等为主要受累部位。从受累关节疼痛性质上看，关节疼痛以行走、运动、翻身等诱因下加重，休息可减轻，不伴随关节肿胀。关节超声及影像学等检查无滑膜炎证据，化验CRP 及血沉在正常范围。疼痛首发部位以踝、腰背、肋、髋部居多，而且多数患者出现下肢无力及行走困难，提示为负重关节或部位的非炎症性质的关节痛，可与常见风湿病的关节炎相鉴别。对这类患者需注意骨软化症的鉴别并关注血磷的检测指标，从症状鉴别出发尽早做出正确判断。骨软化症的全身骨显像具有代谢性骨病的一些特点(广泛弥漫性核素摄取增加)。李燕等[16]对阿德福韦酯导致的低磷骨软化症10 例患者进行骨显像分析，发现所有患者均表现为多处核素摄取增强，病变累及踝、膝、髋、骶髂、肘、肩关节及颅骨、脊柱、肋骨、股骨、足部，部分患者可出现串珠肋改变，呈现出代谢性骨病的影像学特征。本研究中大部分患者出现肋骨疼痛，部分患者影像学发现肋骨骨折。通过对17 例患者进行ECT 全身骨扫描动态显像的结果看，均显示全身多发性骨浓聚，1 例曾被诊断为骨髓瘤，后经PET-CT 检查排除了肿瘤，因此本病需要与肿瘤相关低磷骨软化症相鉴别，后者也可出现低磷、骨痛、骨质疏松等表现，奥曲肽扫描有助于肿瘤的定位可帮助进行鉴别[17-18]。由此可见，阿德福韦酯所致的低磷性骨软化症表现多样，起病隐匿，以多关节疼痛及骨痛为主要表现，因此易被误诊为风湿病。

阿德福韦酯导致的低磷骨软化症多为可逆性，通过停药、补磷、补充维生素D、补钙等治疗，病情可逐步得到缓解，血磷水平可逐渐恢复正常范围。代敏等[12]发现10 例阿德福韦酯导致的低磷性骨软化症患者经停药、补充磷酸盐等处理后，骨痛迅速缓解，血磷等指标逐步恢复正常。Zhu 等[19]回顾性分析了8 名阿德福韦酯导致的低磷性骨软化症患者，平均症状持续5.14(4 ～ 7)年，主要表现为进行性全身骨痛和关节痛(踝、膝、髋、腰等部位)、骨折、行走困难等。停药后骨痛等症状逐渐消失，4.5 个月内血磷水平恢复正常。一项对76 例阿德福韦酯导致的低磷性骨软化症患者的临床分析发现，服用阿德福韦酯中位时间5 年，患者均表现为乏力及骨痛(足跟、下肢，背部和肋骨等)，63.9%的患者出现行走困难，在停药后3 ～6 个月内症状缓解，停药后血磷恢复正常时间为3个月者占54.3%，6 个月者占90.5%[20]。本研究通过随访12 例患者发现，患者停药并补磷等治疗后半年内关节痛、骨痛、乏力等症状完全缓解，大多数患者在半年内停止补磷治疗病情无反复。提示此病通过及时发现和治疗，预后良好。

总之，低磷骨软化症临床表现多样，临床医生应提高对低磷骨软化症的认识，在临床工作中对于腰痛、关节痛、骨痛的患者进行钙、磷、钾等初步筛查，明确低磷血症之后，进一步完善碱性磷酸酶、骨代谢指标、骨密度、ECT 等检查，同时需注意其影像学上与风湿病所致炎性关节炎的鉴别，详细询问病史，警惕药物相关低磷骨软化症的发生。