美国卫生系统药师协会临床试验药物管理指南关键点介绍*

吴文文，丁倩，王谦，梁宇光，许静，王晓玲

(1.南京医科大学附属儿童医院药学部，南京 210008；2.国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院临床研究中心，北京 100045)

临床试验用药物的管理贯穿临床试验过程，关乎临床试验整体进度，也直接影响试验数据准确性和可靠性。我国尚缺乏较全面的关于临床试验用药物管理指南[1-2]。

笔者在本文详细介绍美国卫生系统药师协会(American Society of Health-System Pharmacists，ASHP)发布的《ASHP Guidelines for the Management of Investigational Drug Products》(《临床试验用药物管理指南》，以下简称《指南》)，以期为我国临床试验用药物管理提供借鉴[3-4]。

1 临床试验药房的意义及管理模式

根据临床试验项目的数量及复杂性，将临床试验药房分为两种模式：①通常隶属于大型医院药事部门；②少数情况下可设置独立的临床试验药房。临床试验药房的设置，基于合理的评价指标以确定所需人员的配置、药物存储设备、条件等。相应的，隶属于医院药事部门的试验药房，一般配置规模较小的临床试验药物服务(investigational drug service，IDS)概念，并由药事部门的兼职药师或药学技术人员负责临床试验用药物的管理。而设置独立的临床试验药房，通常承接国际多中心IDS，使用专业知识和基础设施来支持国际多中心项目，一般由专职药师管理相关业务。

2 临床试验用药物存储基础设施

2.1环境设施、安全保障及权限 根据GCP指南，试验用药物应按照所有适用的监管要求存储在申办方指定的安全位置。无论采用上文提到的何种管理模式，该试验用药物的存储区都应配备专用锁或电子锁加以保护，并且只允许经授权的人员进入。每个临床试验开始前，应多方(临床试验机构、申办方等)评估能否提供安全、有使用权限的试验用药物存放能力。临床试验药房应当做到全年全天候试验用药物的管理服务。

2.2温度控制与监测 试验用药物的存储条件对保证药物完整性、受试者安全性至关重要。申办方在试验启动前，必须与存储药房沟通好合理的存储温度、条件和存储时间。

申办方还应建立并提供试验用药物已知允许的温度范围和最大允许偏差时间(可接受的超出温度范围的时间)。这两个数值可让药物管理者独立判断试验用药物短暂超过规定温度时，是否需要进行单独存放等相关紧急操作。而超出温度允许偏移参数的试验用药物，药物管理者必须及时进行单独存放且及时通报申办方和主要研究者(principal investigator，PI)。

所有存储试验用药物的地点，包括冰箱、冷冻室和室温区，都必须装有温度监测装置或系统，必须至少每年校准一次。每台设备的校准文件必须保存并可供随时检查。如无电子温度监测系统，手动温度计也应经过校准且有记录。

3 临床试验药学人员管理

3.1人员职责 开展新的临床试验项目之前，机构审核委员会(institutional review board，IRB)需对临床试验药房相关制度、预算管理和药学服务能力进行预审查。其中药学服务能力主要体现在对临床研究药师职责的审查。临床研究药师在试验项目启动前主要职责主要有两个方面。第一，从申办方和试验实施团队处收集如下文件及材料进行项目审查，内容如下，①临床试验方案中涉及试验用药物管理的内容：临床试验场所；受试者人数，预计纳入的住院、门诊受试者人数；研究时间(受试者招募时间、试验开展时间的具体分配)；随机化法、盲法等。②研究人员手册：申办方提供已知的试验用药物信息(已有的安全数据、任何与药物有关的动物及人的资料、前期研究的用药剂量等)。③试验用药物手册：互动回应技术系统(IVRS/IWRS)；试验用药物来源；辅助器械(注射器、过滤器等)；辅助药物。第二，与申办方确定试验用药物管理过程中可能产生的费用，内容如下：①存储药物条件(温湿度要求)的维护费；②需进行特殊的处理时产生的费用(药物的搬运等)；③试验用药物的配置(稀释剂、稳定剂等的装置)；④准备试验用药物的装置；⑤试验用药物的退换等。

3.2人员培训 临床试验药师参加临床试验前需进行的培训有：①申办方组织的项目启动会；②试验项目进行过程中与申办方、主要研究者、研究小组讨论试验用药物分发调配等情况；③熟悉药学实践标准、机构规章、州和联邦相关法律、联合委员会或其他认证标准及GCP指南；④《试验-专用配药最新指南》培训。

经过培训的研究药师在临床试验启动前，由PI填写授权表格并签署授权委托书。

4 文件管理

4.1临床试验用药物的责任记录表 根据《联邦法典》(Code of Federal Regulations，CFR)和《GCP指南》，试验用药物的接收、发放、回收、处置等都必须记录。因申办方的记录需求往往不同，在有多个试验项目的机构中，使用不同的记录表可能发生混淆，因此提供各方均需记录的标准化“临床试验用药物责任记录表(drug accountability record form，DARF)”。图1是针对不同试验方案和机构都可使用的DARF模板，如申办方有更多要求，可在该模板基础上增加申办方要求的额外信息(如试验用药物剂量、准备时间或存储容器标号等)。

申办方保存详细的试验用药物运送记录，内容包括日期、数量、批次或标记代码。

临床试验机构药房保存详细的接收、发放记录，内容包括从申办方接收试验用药物的相关信息、接收试验用药物的受试者名单、接收日期、数量、分发批次或标记代码。

试验用药物从机构药房转移到卫星药房(科室药房)或配药地点时，也必须填写单独的DARF。卫星药房的DARF则应反映从机构药房转移过来的试验用药物接收情况及分发的记录。任何剩余的试验用药物都必须归还给机构药房，且在DARF中有相应记录。每个临床试验项目都应定时进行常规的存货盘点(如每个月盘点)，以确保现有的实物数量与药物责任记录表DARF上的记录相符。

4.2临床试验机构药房药学研究文件管理 机构药房在试验药物日常管理过程中应使用临床研究药师认可的、规范的药学研究文件进行记录，用于对其日常的管理。该文件至少应包含DARF、临床试验用药物医嘱、药物发货及装箱单等原始文件，这些文件保留在整个试验过程，且必须做到可随时提供给申办方、PI和监管机构(美国食品药品管理局)检查。临床试验申办方应提供的关于试验用药物的相关文件和贯穿整个试验现场编制的文件目录。

图1 临床试验用药物责任记录表

4.2.1申办方提供的关于试验用药物的文件 ①临床机构审查委员会(institutional review board,IRB)批准的临床试验方案和相关修订文件；②临床试验研究人员手册及相关修订；③临床试验用药物处理手册及相关修订；④试验用药物订购说明及相关登记表格；⑤试验药物各方互动反馈系统(interactive response technology，IRT)，例如交互式语音或网页系统(interactive voice or web response systems，IVRS/IWRS)。手册(说明书及相关表格)；⑥临床试验用药物装运文件(如包装标签、其他的收据文件)；⑦支持临床试验用药物信息(如适用包装说明书、安全数据表、分析证明等)；⑧温度偏移表；⑨试验用药物处置信息和表格；⑩其他文件(如试验药物使用流程工作表、申办方专用表格等)。

4.2.2临床试验现场编制的文件 ①IRB批准同意函；②药房试验药物分发的指导原则；③药费表(合并用药等其他药物费用)；④机构药房信息系统录入信息表；⑤试验用药物医嘱或处方模板；⑥试验用药物处方开具授权研究者名单；⑦机构药房、卫星药房的DARFs(如适用)；⑧质控访问和审查表单等记录文件。

5 临床试验用药物的过程管理

5.1接收及发放 申办方向临床试验药房提供试验用药物处理手册详细说明接收流程。试验用药物直接包装容器上必须印有仅限于临床试验使用的声明。此外，法律还强烈建议申办方提供的标签上应包含的信息，见表1。

试验用药物的装运必须有包装标签。机构药房工作人员在接收试验用药物时负责核对包装上的标签内容和评估包装情况。有任何偏差(如药瓶破损、试验用药物丢失、温度偏差等)必须立即报告，并适当记录偏差处理措施。包装标签、装运温度记录、随试验用药物运送而收到的任何文件，都应存储在试验专用文件夹中。涉及试验用药物的整个流程都应记录在DARF表。

5.2回收及处置

5.2.1回收 机构药房依据《临床试验用药物处理手册》规定，在DARF上记录回收试验用药物信息，并单独存储回收药物。

已使用或部分使用的非危险试验用药物的回收，应由机构药房存储在专门的、安全的区域，再由申办方直接回收或销毁。申办方应根据试验开展情况，定期回访机构药房，回收或销毁已使用的试验用药物。

危险试验用药物、国家癌症研究所提供的试验用药物的回收，不应存储在临床试验场所。试验药房对DARF进行统计和文件编制后，根据临床试验机构危险药物处置流程，立即销毁。如有例外的情况，则应得到申办方、PI和临床试验机构的批准，并在试验用药物使用指南中明确说明。

5.2.2处置 对于退还给申办方或现场销毁的回收临床试验用药物，必须由机构药房在DARF上记录回收或销毁情况。若申办方要求将未使用的试验用药物退还给申办方，应向机构药房提供完整详细的退还程序说明。若申办方批准机构药房对回收的试验用药物进行销毁，则应按机构药房对回收药物的销毁制度和操作规程进行销毁。若试验用药物属于特殊药物，应按照机构药房退还制度将其退还给申办方进行最终处置。

6 监查工作

6.1机构药房的监查或稽查 临床试验申办方有责任监查临床试验进展，确保试验数据准确、完整和受试者安全。由申办方或其代理的临床试验助理对试验现场进行监督。临床试验助理(监查员)对整个试验过程所有源文件记录的准确性进行监查。源文件指所有原始文件、数据和记录，包括(但不限于)受试者医疗记录、访视期记录、试验数据收集表、实验室检查记录、受试者药物管理日志、临床试验机构DARF和相关记录。监查员应有查阅这些源文件和电子病历的权利。

表1 申办方提供的试验用药物标签应包含的信息

6.2监查访问日志 机构药房应记录监查员来访的情况及原因，记录监查员身份、所属公司、访问时间等。图2为监察员/访问者日志模板。

图2 试验药物服务监测/访问日志模板

监查员监查结束时，机构药房工作人员或申办方应在下次监查前将任何尚未解决的问题或需要完成的问题整理归档。图3为监查员结束监查时的总结报告模板，该模板用于收集临床试验后续的问题。临床研究药师和监查员均应在表格上签字，并记录其对监查问题的理解。

图3 监察报告总结模板

总之试验用药物管理的不断实践，最终的目的都将是为最需要它们的患者研发创新的药物。