基于“中枢可塑性”理论针磁联合治疗神经性耳鸣的疗效及对中枢神经递质的影响❋

张婉容，姚小芹，蔡伟伟△，梁健刚

(1. 广州市番禺区中心医院，广州 511400； 2. 北京大学国际医院，北京 102206)

神经性耳鸣是一种感音神经系统功能障碍性疾病，患者在没有任何外界声源刺激的情况下，可主观听到各种异响，时如蝉鸣，时如潮水，声音或粗或细，音调或高或低，持续时间或长或短，静时尤甚，日久可伴有头晕、失眠、注意力不集中、听力下降，严重影响工作、学习，降低生活质量[1]。目前神经性耳鸣的发病机制尚不十分明确，传统普遍认为耳鸣与耳部微循环障碍、外周听觉神经失养有关[2]，但却无法解释耳部血供改善后耳鸣持续的现象。新近研究发现，耳鸣源于耳蜗，其本质在于听觉中枢可塑性[3]，即中枢在对外周不良刺激活动产生适应性变化过程中，其相应的神经元突触异常活动，最终引起大脑听皮层突触超微结构的改变并出现功能重组，这种可塑性变化使耳鸣持续存在。基于“中枢可塑性”理论，本研究以临床症状改善情况和中枢神经递质变化为观察指标，采用针灸联合经颅磁刺激治疗神经性耳鸣，以期恢复听觉中枢原有的结构和功能，探索一条耳鸣治疗的新途径。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年5月至2018年4月在广州市番禺区中心医院耳鼻咽喉科就诊的神经性耳鸣患者106例，采用随机数字表法分为联合治疗组和对照组。联合治疗组53例(70耳)，男28例，女25例；年龄19～71岁，平均年龄(46.54±11.51)岁；病程0.5～25个月，平均病程(8.62±2.76)个月；单侧36例，双侧17例；参照《耳鸣程度分级与疗效评定标准的探讨》[4]分级，2级18例，3级20例，4级9例，5级6例。对照组53例(68耳)，男30例，女23例；年龄18～72岁，平均年龄(47.63±10.90)岁；病程0.5～27个月，平均病程(9.14±2.82)个月；单侧38例，双侧15例；2级16例，3级21例，4级11例，5级5例。2组患者在性别、年龄、病程、患侧和耳鸣分级方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过广州市番禺中心医院伦理委员会批准(番医伦审批2018第3号)，患者及家属签署知情同意书并自愿参加本项研究。

1.2 诊断标准

符合《耳鸣临床应用指南》[5]和《中医耳鼻喉科学》[6]中神经性耳鸣的诊断标准：周围环境中无外在声源刺激，但患者自觉单侧或双侧耳中鸣响；电耳镜、影像学等检查排除耳内器质性病变、颅内占位；持续或间歇性存在；伴有听力减退、头晕、神烦易怒、焦虑等改变，严重干扰工作和生活。

1.3 纳入标准

年龄在18～75周岁之间；以耳鸣为主观症状且持续性存在5 d以上，或间歇性发作1个月以上；入组前至少2周未接受过针对神经性耳鸣的治疗。

1.4 排除标准

由外伤、肿瘤及全身性疾病引起的耳鸣，以及梅尼埃病、血管源性耳鸣、肌源性耳鸣、大前庭水管综合症等客观性耳鸣；传音障碍引起的耳鸣；经颅磁刺激禁忌症，包括头颅内置有金属异物、带心脏起搏器、有耳蜗植入物、脑外伤、颅内压增高、脑部异常迹象或有颅内肿瘤、脑血管疾病、脑神经退行性变、体内或体周有不能移除的金属物、有癫痫病史及癫痫病家族史者及孕妇；合并有严重心血管、肝、肾和造血系统疾病者；畏惧针刺及经颅磁刺激治疗者。

2 治疗方法

2.1 对照组

给予口服药物治疗，银杏叶滴丸(万邦德制药集团股份有限公司，国药准字Z20040071)5丸，每日3次；盐酸氟桂利嗪胶囊(西安杨森制药有限公司，国药准字H10930003)5 mg，每日1次；甲钴胺片(扬子江药业集团，国药准字HZ20052325)0.5 mg，每日3次，10 d为1个疗程，共治疗2个疗程。

2.2 联合治疗组

在对照组基础上给予针灸联合经颅磁刺激治疗。

2.2.1 针灸治疗 局部取穴有听宫、听会、翳风、耳门四穴，远端取穴有中渚、阳陵泉、足临泣、三阴交。风邪外袭者加风池、合谷；肝胆火盛加行间、丘墟；气血亏虚者加气海、血海、足三里；气滞血瘀者加膈俞、血海；肾精亏损者加肾俞、太溪；痰火郁结者加丰隆、内庭。患者取侧卧位或仰卧位，先针耳门、听会、听宫，嘱患者张大口，以不锈钢毫针垂直进针20～30 mm，以耳内重胀为得气；翳风直刺，以耳部酸胀为度；其余诸穴常规直刺，得气为度，得气后接G6805-Ⅱ电针仪，留针30 min，每日针刺1次，每周连续针刺5次，休息2 d，10次为1个疗程，共治疗2个疗程。

2.2.2 经颅磁刺激治疗 针灸治疗后，在安静环境中嘱患者取坐位，全身保持放松状态，于右手鱼际处贴附电极，按照中央前回的躯体定位图测量运动皮层阈值，在头部运动区手指部位给一个脉冲刺激，以能诱发出20 μV左右运动诱发电位的最小头部磁刺激强度(连续10次刺激运动皮层，至少5次引起目标肌肉收缩的最小输出强度)为阈值；治疗时磁场强度为阈值的1.1倍，采用1Hz低频脉冲刺激患者左侧颞顶部，每次共1000次脉冲刺激(一次性连续给予)，脉冲间隔时间为10 s，每日治疗1次，每周连续治疗5次，10次为1个疗程，所有患者均治疗2个疗程。

2.3 观察指标

2.3.1 纯音听阈水平 2组患者于治疗前后接受纯音听阈测试，分别在1KHz、2KHz、4KHz3个频率下进行，以评估患者听力的改变。

2.3.2 耳鸣响度 采用匹配法进行测试，通过逐步增加测试音强度，找出符合患者感觉等响度的声音，该值即为耳鸣响度匹配值。

2.3.3 耳鸣严重程度 参照《耳鸣严重程度评估与疗效评定参考标准》[7]，对2组患者治疗前后耳鸣严重程度进行评估，共分6个维度，每个维度根据症状由轻至重分别计0、1、2、3分。

2.3.4 临床疗效 参照《2012耳鸣专家共识及解读》[8]中相关标准对2组患者临床疗效进行判定。

2.3.5 中枢神经递质水平 分别于治疗前后抽取患者晨起空腹静脉血5 mL分离血清，采用酶联免疫吸附法测定血清中5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine, 5-HT)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)含量。

2.4 统计学方法

3 结果

3.1 2组患者治疗前后纯音听阈水平和耳鸣响度比较

表1示，2组患者治疗前纯音听阈值和耳鸣响度比较，差异无统计学意义(P>0.05)；经治疗后，2组患者各频率纯音听阈值、耳鸣响度均明显下降(P<0.01)，且联合治疗组下降幅度高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。

表1 2组患者治疗前后纯音听阈水平和耳鸣响度比较

3.2 2组患者治疗前后耳鸣严重程度比较

表2示，2组患者治疗前耳鸣严重程度6个维度的评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；经治疗后，2组患者耳鸣严重程度6个维度均显著改善(P<0.01)，且联合治疗组改善程度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。

表2 2组患者治疗前后耳鸣严重程度比较 分)

3.3 2组患者临床疗效比较

表3示，联合治疗组总有效率90.57%，对照组总有效率79.25%，2组比较采用Ridit分析进行u检验(u=2.078，P<0.05)，差异有统计学意义。

表3 2组患者临床疗效比较 [例(%)]

3.4 2组患者血清中枢神经递质水平比较

表4示，2组患者治疗前血清中5-HT、GABA含量比较差异无统计学意义(P>0.05)；经治疗后，5-HT含量明显降低(P<0.01)，而GABA含量明显升高(P<0.01)，且联合治疗组变化幅度明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。

表4 2组患者治疗前后血清中枢神经递质水平比较

4 讨论

相关研究表明，听觉中枢(包括听觉脑干和听皮质)在人的一生中始终对外周感觉活性具有可塑性[9]。当外周异常信号(如强声暴露)输入后，听觉中枢首先要对这些异常信号进行适应，使得相应的神经元突触活动改变，导致中枢神经元发生一系列可塑性调整，引起大脑皮层某些区域(如听皮层)突触超微结构的改变并出现功能重组。这一可塑性改变可能使耳鸣被持续感知，即耳鸣源于外周而本质在于中枢可塑性[10]。耳鸣的“中枢可塑性”机制可解析临床上诸多耳鸣现象，也为耳鸣的临床治疗提供了新的思路。本研究以“中枢可塑性”理论为指导思想，尝试采用针灸与经颅磁刺激联合去中枢化，以期恢复听觉中枢原有的结构和功能，达到改善临床症状的目的。

针灸是中医学的重要组成部分，在治疗耳鸣方面历史悠久，早在两千年前的《黄帝内经》时代就有对耳鸣的详细描述和认识。《灵枢·口问》载：“耳者，宗脉之所聚也……脉有所竭，故耳鸣”。《灵枢·终始》曰:“凡刺之道，气调而止……耳目聪明，反此者血气不行”。现代临床和实验研究也证实，针刺耳周腧穴可改善局部血液循环，提高听中枢皮层诱发电位波幅[11]，促进听觉中枢神经损伤后神经结构的修复和功能的重建，对听觉中枢神经的功能重组和代偿起着重要作用。本研究施针取穴依据“经脉所过，主治所及”的原则[12]，选取患侧耳周听会、耳门、听宫、翳风四穴以疏通局部经络气血、开窍益聪；远端取阳陵泉、中渚、三阴交、足临泣五穴以疏通少阳经气，共奏宣通耳络、开窍益聪之功效。同时配穴的选取依据辨证结果而定，风邪外袭者加风池、合谷以扶正祛邪，疏散外风；肝胆火盛加行间、丘墟以清泻肝胆之火；气血亏虚者加气海、血海、足三里以益气养血；气滞血瘀者加膈俞、血海以活血化瘀；肾精亏损者加肾俞、太溪以补肾填精，上荣耳窍；痰火郁结者加丰隆、内庭以豁痰泻火。再辅以电针节律刺激穴位，加快耳蜗血液循环，促进听觉中枢神经的功能恢复。

经颅磁刺激是一种无创的神经调控治疗新技术，其利用电磁感应原理使大脑皮层产生感应电流，改变皮层神经细胞的动作电位，从而发挥兴奋或抑制神经元活动的作用[13]。目前，该技术已被用来治疗抑郁症、癫痫、帕金森病等神经精神类疾病，用于神经性耳鸣的治疗尚属于探索阶段。Landgrebe等[14]发现，经颅磁刺激可引起中枢神经突触抑制化及听觉皮层核团可塑性变化，从而减轻听觉皮质与耳鸣相关的过度活动，实现皮质功能区域性重建。本研究探索性地将经颅磁刺激与针灸联合用于神经性耳鸣的治疗，结果表明，联合治疗组无论在纯音听阈值和耳鸣响度变化方面，还是在耳鸣严重程度改善方面均优于对照组，临床总有效率亦明显高于对照组。

另外，本研究还对2组患者治疗前后中枢神经递质水平进行了观察。5-HT和GABA是听神经系统中2种经典的递质，二者的异常分泌及其相关受体的表达对神经性耳鸣的发生发展起重要的调控作用。5-HT能神经纤维末梢广泛存在于中枢神经系统的大多数听觉核团中，可对声音进行察觉和调控。5-HT对不同类型的神经元作用不同，或兴奋或抑制，对听神经元主要起兴奋作用，患者体内5-HT过度分泌，听神经元异常活跃，可激活RhoA/Rock信号通路[15]，进而影响与耳鸣相关的听觉区域产生耳鸣感觉，而不直接影响耳蜗的功能。GABA也广泛存在于听觉通路中的耳蜗、下丘和听觉皮质中，在中枢神经调控中起抑制作用。当强声暴露损伤耳蜗后，听觉中枢所接收的外界信号明显减少，机体只能通过下调GABA及其受体以代偿这一变化，而体内GABA分泌减少，可引发听皮层神经元异常兴奋，从而导致神经性耳鸣[16]。本研究发现，联合治疗组患者血清中5-HT含量明显降低，GABA含量明显升高，提示针灸联合经颅磁刺激治疗神经性耳鸣发挥疗效可能与抑制5-HT过度分泌、促进GAGA释放有关。