58例药物超敏反应综合征、成人Still病、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症合并肝损伤临床特征分析

程 浩， 潘 静， 姚甜甜， 王贵强,2,3， 王 艳

1 北京大学第一医院 感染疾病科暨肝病中心， 北京 100034； 2 浙江大学 感染性疾病诊治协同创新中心，杭州 310003； 3 北京大学国际医院 肝病科， 北京 102206

药物超敏反应综合征[又称伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)]、成人Still病(adult-onset Still’s disease，AOSD)、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)为3种免疫介导的全身炎症反应疾病，均可导致不同程度的肝损伤。但3种疾病导致肝功能异常的特点、不同炎症指标增高的程度以及免疫指标的表现少有总结和报道。本研究对3种疾病患者的住院资料进行分析和总结，以期找到可以评估肝损伤程度、指导治疗、判断疗效的炎症免疫指标。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2008年1月-2019年4月于北京大学第一医院住院且临床资料完整的DRESS、AOSD、HLH患者。每例患者分别收集了血常规(WBC计数及其分类计数、比值，HGB、PLT)、肝功能指标[ALT峰值，及同时间的AST和ALP、GGT、TBil、血糖(BG)、TG、PTA、Alb、前白蛋白(PA)、纤维蛋白原(FIB)]等；5种炎症指标[血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、CRP、降钙素原(procalcitonin, PCT)、乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase, LDH)、铁蛋白]和免疫指标[T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)计数，CD4+、CD8+T淋巴细胞比例及其比值，Ig G、A、M，补体C3和C4]等。

1.2 纳入标准 (1)年龄>16岁；(2)DRESS患者符合RegiSCAR标准；AOSD患者符合Yamaguchi标准；HLH患者符合HLH-2004标准。

1.3 排除标准 (1)有明确肝损伤或肝病的患者，即其他引起肝损伤的疾病(如病毒性肝炎、胆道疾病、药物性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等)；(2)入院时为休克、重度感染、多脏器衰竭、脓毒症等状态。

1.4 伦理学审查 本研究经由北京大学第一医院伦理委员会审批(批号：2020科研147)。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入58例患者，其中7例DRESS患者，29例AOSD患者，22例HLH患者。3组患者的中位年龄组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；DRESS患者男性居多(5/7, 71%)，AOSD患者(20/29, 69%)及HLH患者(12/22, 55%)女性为主；肝功能损伤指标方面，ALT峰值、AST、ALP在3组间比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)；肝脏部分合成功能指标方面，BG、Alb、PTA在3组间比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)；炎症指标方面，ESR、CRP在3组间比较，差异均有统计学意义(P值均<0.001)，LDH、铁蛋白、PCT在3组间比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)。进一步两两比较提示，ESR、CRP两个指标分别在AOSD与DRESS、AOSD与HLH组间比较，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表1)。

2.2 肝损伤程度与不同炎症指标的关系 以ALT的5倍正常值上限(ULN)(200 U/L)为界，将3种疾病患者划分为ALT低值组(≤200 U/L)和高值组(>200 U/L)，对3种疾病4种炎症指标LDH、ESR、CRP、PCT在不同ALT水平间比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表2)。

表1 3种疾病患者基本情况、肝损伤程度、炎症指标情况比较

表2 3种疾病患者4种炎症指标与ALT水平的关系

2.3 炎症指标、免疫指标与肝损伤的线性关系 将3种疾病患者的铁蛋白对数值与ALT对数值做线性相关分析。结果显示，铁蛋白水平与ALT水平呈正相关(R2=0.702 1，P<0.000 1)；免疫指标方面，3种疾病IgG、IgA、C4、NK细胞、B淋巴细胞计数均无统计学差异(P值均>0.05)(表1)，CD8+T淋巴细胞在HLH患者中与ALT水平呈正相关(R2=0.969 6，P<0.000 1)(图1、2)。

3 讨论

固有免疫、获得性免疫机制均参与DRESS、AOSD、HLH肝损伤发病过程[1]，可有CD8+T淋巴细胞、辅助性T淋巴细胞1/2细胞激活，IL-6、IL-8、TNFα等细胞因子上调。3种疾病均可引起LDH、ESR、CRP、铁蛋白等临床非特异炎症指标增高。本研究将3种疾病横向对比，描述3种疾病不同的肝损伤程度，多种炎症指标、免疫学指标水平，分析肝损伤程度与炎症指标及免疫指标的关系，为转氨酶异常的鉴别，寻找评估肝损伤程度，指导治疗，判断疗效的炎症免疫指标提供临床依据。

本研究所有患者，ALT峰值、AST、ALP、BG、Alb等水平差异均无统计学意义，提示虽然3种疾病机制各有不同，引起肝损伤程度却类似。文献[2-3]报道，肝脏是DRESS患者最常且最易受累的器官(75%～94%)，70%的患者可有ALT水平升高。华西医院[4]报道了77例AOSD合并肝功能异常的患者，肝酶异常占62.3%，表现为以轻度(ALT<2×ULN)、中度(2～5×ULN)细胞溶解为主，同时有ALP、GGT水平不同程度的升高。目前HLH肝损伤相关研究较少[5]，吕飒等[6]对33例HLH患者的临床资料分析得出HLH患者肝损伤“两高一低”的特点，即酶学的升高(AST和LDH水平明显升高，ALT水平升高并不突出)，胆红素的升高(TBil水平升高以DBil为主)，并伴有合成功能的明显下降(Alb水平明显降低，并伴有不同程度的PTA下降)。本研究结论与上述文献报道一致，3种疾病均可导致肝脏合成功能(TG、PA、PTA)下降，但HLH组患者FIB水平降低、TG水平升高较AOSD更为显著。结合HLH发病机制，HLH患者肝脏合成功能较另两种疾病降低更明显。

文献[7]报道，ALT>5×ULN被定义为DRESS重症，而在AOSD时被定义为严重细胞溶解。基于此，本研究以ALT 5×ULN为界值，将每种疾病按照ALT水平分组，探究不同疾病不同肝损伤程度与LDH、ESR、CRP和PCT等4种临床常用炎症指标的关系。结果显示，上述4种炎症指标在3种疾病不同ALT水平组间比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)，考虑与入组样本量偏少、多种因素及不同组织器官疾病均可能对这些炎症指标产生影响等相关。在DRESS、AOSD中，LDH水平有随着ALT水平升高而升高的趋势，提示LDH可能在一定程度上间接反映3种疾病肝损伤的严重程度。

铁蛋白几乎存在于所有细胞的胞浆中，主要由单核-巨噬细胞系统分泌，尤其以网状内皮细胞及肝细胞中最丰富。血清中60%～80%的铁蛋白为糖化铁蛋白。铁蛋白水平升高见于慢性炎症、感染、肝病、酒精摄入、恶性肿瘤等疾病。铁蛋白水平显著升高(>10 000 ng/ml)的疾病主要见于HLH、AOSD、恶性肿瘤、脓毒症休克。目前，高铁蛋白血症不仅被认为是炎症过程的结果，而且其本身具有炎症特征，可能参与疾病的发展和恶化[8]。本研究发现，3种疾病中铁蛋白水平升高均与ALT水平呈显著正相关(P<0.000 1)。AOSD、HLH主要为固有免疫参与其疾病发生，其铁蛋白水平升高可能与单核-巨噬细胞系统激活相关[9]；而DRESS发病机制主要为CD8+T淋巴细胞介导的获得性免疫，因而与AOSD、HLH相比，其铁蛋白水平升高较不明显。因此，铁蛋白成为AOSD、HLH肝损伤、炎症状态等疾病严重程度的良好预测与间接反映指标，对指导临床治疗及预后有关键作用。

本研究分析3种疾病IgG、IgA、C4、NK细胞、B淋巴细胞计数均无统计学差异(P值均>0.05)；而CD8+T淋巴细胞在HLH患者人群与ALT水平呈显著正相关(P<0.000 1)。因DRESS免疫机制目前认为是由CD8+T淋巴细胞介导的、特定药物及其代谢产物引起的的迟发性超敏反应[1-2,10-11]，同时结合AOSD、HLH发病机制，提示CD8+T淋巴细胞可以较好反映HLH患者免疫状态及肝损伤程度，可作为另一个评估肝损伤严重程度、监测治疗效果的良好指标。

本研究尚存在一定局限性，例如DRESS样本量少，部分统计分析无法完成；因部分高铁蛋白血症患者血清铁蛋白检测结果未能最大程度稀释获得准确数值，铁蛋白与ALT在3种疾病总人群的线性关系分析可能受到影响。

综上所述，DRESS、AOSD、HLH这3种免疫介导的全身炎症反应相关疾病越来越被人们所认识，3种疾病均可导致肝损伤甚至肝衰竭。因3种疾病均存在肝酶升高表现，故无法单纯通过其水平差异将3种疾病区分出来。对于DRESS，炎症指标、免疫指标均没有显著特异性，皮疹、特殊用药史、显著升高的嗜酸粒细胞计数为其鉴别提供重要线索。铁蛋白、CD8+T淋巴细胞可以很好地反映3种疾病肝损伤、全身炎症及免疫状态，可能成为评估病情、指导治疗、判断疗效、转归重要有力监测指标。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：程浩负责课题设计，资料分析，撰写论文；潘静、姚甜甜参与修改论文；王贵强、王艳负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。