41例Caroli病的临床特征分析

崔延飞， 余思邈， 田 淼， 桑秀秀， 王立福， 孙永强， 景 婧， 王仲霞，王丽苹， 许文涛， 王睿林

1 河南中医药大学， 郑州 450000； 2 解放军总医院第五医学中心， 中西医肝病诊疗与研究中心， 北京 100039

Caroli病最初由Caroli于1958年描述为一种罕见的先天性肝病，其特征是肝内胆道无阻塞性节段性或弥漫性囊性扩张等[1]。Caroli病的其他特征还包括肝内胆石症、胆管炎、肝脓肿、肝囊肿、肝硬化和门静脉高压等。临床上常将Caroli病分为Ⅰ、Ⅱ型：Ⅰ型为单纯型,仅涉及胆道的单纯囊性扩张；Ⅱ型为混合型，指在Ⅰ型的基础上合并先天性肝纤维化，多称为Caroli综合征[2]。然而，Caroli病发病率极低，临床表现多缺乏特异性，目前关于Caroli病相关研究仅见于个案报道及小样本病例研究，缺乏系统性认识及比较。本文通过对41例Caroli病患者Ⅰ型与Ⅱ型的临床特点进行回顾性分析，以阐明该病不同分型的临床特点及差异性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2015年4月-2020年1月于解放军总医院第五医学中心确诊为Caroli 病的患者。排除住院时间少于1周、临床资料严重不全者。

1.2 研究方法

1.2.1 诊断标准及分型依据 Caroli病的诊断主要依据影像学表现和病理学表现[3]。Caroli病诊断分型依据[3-4]：Ⅰ型Caroli病影像学表现为“中心圆点征”，或影像学及病理学证实肝内胆管节段性交通性囊状扩张；Ⅱ型Caroli病在Ⅰ型特征基础上伴先天性肝纤维化。

1.2.2 临床资料采集 回顾性分析患者的临床资料，包括性别、年龄、临床并发症、体征、实验室指标、影像学和组织病理学表现等，比较Caroli病Ⅰ型、Ⅱ型的临床特征。其中实验室指标包括: RBC、血红蛋白(HGB)、WBC、PLT、ALT、AST、TBil、Alb、GGT、ChE、PT。

1.2.3 组织学及临床分型 肝组织皆在腹部超声引导下采用快速穿刺法获取，常规石蜡包埋，HE及Masson染色，由解放军总医院第五医学中心病理科采用统一标准一次性阅片。

1.3 伦理学审查 本研究方案经由解放军总医院第五医学中心医院伦理委员会审批(批号：2016205D)，患者均知情同意。

2 结果

2.1 一般情况 共纳入41例Caroli病患者，男25例，女16例；Ⅰ型患者共16例，其中男10例，女6例，Ⅱ型患者共25例，其中男16例，女9例，两组患者性别构成差异无统计学意义(χ2=0.581，P=0.446); 患者年龄分布2～70岁，Ⅰ型患者平均(37.9±14.2)岁，Ⅱ型患者平均(36.5±19.6)岁，两组患者年龄差异亦无统计学意义(t=0.257，P=0.799) 。

2.2 实验室检查 Ⅰ型患者的Alb水平高于Ⅱ型患者(P<0.05)，Ⅱ型患者的PT水平高于Ⅰ型患者(P<0.05)，差异均具有统计学意义。两组其余指标WBC、RBC、HGB、PLT、ALT、AST、TBil、GGT比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

表1 Ⅰ、Ⅱ型Caroli病实验室指标比较

2.3 临床常见并发症及相关性分析

2.3.1 临床常见并发症比较 Ⅰ型患者临床常见并发症依次为脾大、肝硬化、双肾囊肿、腹水、胆管炎、胆囊炎、食管胃底静脉曲张、胆囊结石、门静脉高压、上消化道出血和/或黑便、肾结石，无多囊肾表现。

Ⅱ型患者临床常见并发症依次为脾大、肝硬化、食管胃底静脉曲张、门静脉高压、腹水、双肾囊肿、上消化道出血和/或黑便、胆管炎、胆囊炎、胆囊结石、肾结石、多囊肾。

Ⅱ型患者食管胃底静脉曲张、上消化道出血和/或黑便、门静脉高压的发生率显著高于Ⅰ型患者(P值均<0.05)，其余临床并发症在两组间差异无统计学意义(P值均>0.05)(表2)。

2.3.2 相关性分析显示 Ⅰ型患者各临床指标与胃底静脉曲张、上消化道出血及门静脉高压未见明显相关性。Ⅱ型患者实验室指标与临床常见并发症相关性分析比较发现，ChE水平与食管胃底静脉曲张、门静脉高压的发生率呈中度负相关(P值均<0.05)；Alb水平与食管胃底静脉曲张发生率呈中度负相关(P<0.05)；RBC水平与食管胃底静脉曲张、上消化道出血和/或黑便、门静脉高压的发生呈中度负相关(P值均<0.05)；HGB水平与食管胃底静脉曲张、上消化道出血和/或黑便、门静脉高压的发生呈中度负相关(P值均<0.05)；PT水平与食管静脉曲张、门静脉高压发生率呈中度正相关(P值均<0.05)(表3)。

2.4 肝组织病理学检查 本研究中19例Caroli病患者在本院行肝组织病理学检查，其中Ⅰ型患者9例，Ⅱ型患者10例。Ⅰ型患者可见肝内胆管节段性呈囊性扩张，畸形部分肝细胞可见散在点灶状坏死，偶见肝细胞及毛细胆管性淤胆，肝窦伴少量炎细胞浸润，偶可见淋巴细胞和中性粒细胞。Ⅱ型患者可见胆管数量增多及部分胆管囊样扩张，纤维化区域包含大量畸形的胆管和发育不良的门静脉分支，伴程度不一肝细胞纤维化(图1)。

表2 Ⅰ型、Ⅱ型Caroli病临床常见并发症发生率对比[例(%)]

表3 Ⅰ型、Ⅱ型Caroli病实验室指标与临床常见并发症的相关性

2.5 预后 本研究中Ⅰ型Caroli患者中12例(75.0%)病情好转,4例(30.0%)经治疗后病情未见明显好转；Ⅱ型Caroli患者中17例(68.0%)病情好转，8例(32.0%)经治疗后病情未见明显好转。两组预后比较差异无统计学意义(χ2=0.017，P=0.898)。

3 讨论

Caroli病是一种罕见的常染色体隐性遗传病，病因尚未明确，疾病的发生可能与3号和8号染色体之间的不平衡易位相关，具有家族聚集性，易发生于多囊性肾脏疾病、种系PKD1基因突变等相关的病理基础的疾病[5]。相关研究[6]报道，该病的患病率为1/100万。其临床特征是肝内胆管囊性扩张，进展时会导致肝内结石、复发性胆管炎、门静脉高压、胆管癌甚至肝衰竭[7]。临床上常将Caroli病分为Ⅰ、Ⅱ型：Ⅰ型Caroli病为单纯性肝内胆管囊状扩张，周围肝实质正常，胆石症和胆管炎的发生率比较高；Ⅱ型Caroli综合征包括单纯性Caroli病合并先天性肝纤维化，胆结石或胆管炎的发生率较低[8]。

Caroli病的发病年龄多见于在儿童、青少年时期，以男性居多[9]。Caroli病的发病机制尚未明确，但目前可支持的假说主要为胆管板畸形(ductal plate malformation,DPM)[10]。DPM引起胆管上皮细胞对胆管损伤产生相关免疫应答,进而导致胆管非特异性炎性坏死，此病理改变临床研究显示属于无菌性炎症[11]。在本研究中，Ⅰ型、Ⅱ型患者的WBC水平均处于正常范围内并未见明显升高，证实其是一种无菌性炎症。李跃莹等[12]研究发现，Ⅱ型患者的WBC、RBC、HGB及PLT普遍低于Ⅰ型患者，证实临床可根据全血细胞减少和血小板减少症相关表现，从而对其两种类型进行鉴别。血清Alb作为判断肝损伤程度和肝脏储备功能的特异性指标[13],研究发现Ⅰ型患者的Alb水平显著高于Ⅱ型患者，同样提示Ⅱ型患者预后相对较差。DPM可累及肝内胆管系统不同节段，会导致多个解剖部位发生临床病理变化，如小叶间胆管DPM导致先天性肝纤维化，肝内大胆管与小叶间胆管DPM则导致发生Ⅱ型Caroli病[14]。Ⅱ型Caroli病患者的胆管易产生破坏性胆管炎的相关病理改变，引起胆管结构逐渐消失，导致门静脉周围纤维化增加，不同厚度的纤维组织与门静脉相连，临床上出现门静脉高压的表现。本研究表明,Ⅱ型患者食管胃底静脉曲张、上消化道出血和/或黑便、门静脉高压的发生率显著高于Ⅰ型患者，从病理学角度证实Ⅱ型患者肝损伤程度明显重于Ⅰ型患者。

Caroli病患者在疾病的后期多进展至肝硬化，引起全身的代谢性疾病，一是肝硬化会导致机体免疫系统紊乱，引起继发性脾脏功能亢进，导致血细胞数目显著减少；二是肝硬化可导致门静脉高压的发生，门静脉高压是引起胃食管静脉曲张和上消化道出血的重要因素。同时，门静脉高压也是导致人体发生凝血障碍的主要原因，一方面长期门静脉高压影响肝脏的合成及吸收功能，致使蛋白质合成能力下降，并引起凝血因子Ⅱ、Ⅸ等合成减少，导致出现以PT延长为主的凝血功能障碍；另一方面门静脉高压使门静脉管壁变薄、血管弹性减弱，纤溶系统紊乱影响凝血因子的功能导致凝血机制障碍[15-16]。肝脏为机体合成Alb的重要场所，Alb下降程度与肝病严重程度密切相关。相关研究[17]报道，Alb是肝硬化并发食管静脉曲张破裂出血的独立危险因素。本研究中Ⅱ型患者的Alb水平低于Ⅰ型患者，PT水平高于Ⅰ型患者，此研究结果从临床指标的角度证实Ⅱ型患者临床症状更重，预后更差。

综上所述，与Ⅰ型Caroli病相比，食管胃底静脉曲张、上消化道出血和/或黑便、门静脉高压的发生率较高，并伴有Alb水平降低及PT增高等临床指标变化，临床预后较差。本研究存在一定的局限性，一是相关性分析结果中有意义的r值提示临床指标与并发症之间是中度相关性，循证医学力度相对较低；二是Ⅰ型患者的预后情况虽优于Ⅱ型患者，但统计分析无显著统计学意义，无法为本研究的最终结论提供强有力的证据支持。分析产生此研究结果的原因可能是Caroli病临床发病率较低、发病机制未十分明确及试验样本量小等导致，亟待后期进一步扩大样本量进行相关临床研究。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：崔延飞、余思邈等负责课题设计，资料分析，撰写论文；田淼、桑秀秀、王立福、孙永强、景婧、王仲霞、王丽苹、许文涛参与收集数据，修改论文；王睿林负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。