急性冠状动脉综合征患者双联抗血小板治疗期间消化道出血的认识及研究进展

袁景昊 汪雁博 谷新顺

050000 河北医科大学第二医院心血管内五科

对于冠心病或急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome， ACS)患者，双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy， DAPT)可减少缺血事件的发生，但会增加出血风险。随着新一代抗血小板药物和药物洗脱支架(drug eluting stent， DES)等治疗措施改进，患者缺血事件的风险降低，而出血风险仍然存在。其中，消化道出血较为常见。因此，本文就ACS患者应用DAPT期间消化道出血的研究进展进行综述。

1 DAPT治疗期间消化道出血的危害

REPLACE-2、ACUITY和HORIZONS-AMI等研究发现，出血可增加患者1年总死亡率，但与非手术部位出血相比，手术部位出血的风险明显增高(HR=2.27，95%CI：1.42～3.64，P<0.0007)[1]。Mehran等[2]曾分别研究出血与心肌梗死对于死亡率的影响，研究发现心肌梗死及出血对于30 d的生存状况均有影响，但出血对于生存的影响可持续1年，且二者仍强烈相关。

这些研究提示了出血的多重危害：(1)出血提示了患者存在出血的高危因素和不良预后；(2)出血会导致血流动力学损害，损伤器官灌注，并在应激状态下引发其他一系列不良并发症；(3)在出血发生时，医生常常会因此暂停或更改患者DAPT的方案，加上出血时血流动力学可能并不稳定，患者常常会增加近期或远期的血栓形成风险[3]；(4)奥美拉唑等质子泵抑制剂可降低氯吡格雷等药物有效浓度，也增加了患者血栓形成的风险[4]；(5)严重出血需要输血时，输血可促进血栓形成[5]。

2 DAPT相关消化道出血的评估

2.1 消化道出血程度的评估

目前，通常使用AIMS65评分或Blatchford评分评估消化道出血的严重程度。Blatchford评分主要用于内镜检查前预判出血情况，取值范围0～23分。评分≥6分为中高危，<6分为低危。中高危评分患者病情较重，需收入ICU或抢救室治疗[6]。

2.2 出血是否需医疗干预的评估

出血部位和出血量是影响治疗的重要因素。消化道出血中，出现黑便、血便和(或)呕血等，常预示患者需医疗干预。既往研究中提出了TIMI出血分级和GUSTO出血分级，但TIMI试验关注于心梗溶栓人群，GOSTO分级关注于冠状动脉开通人群，故对于其他的ACS患者DAPT治疗时的出血不能完全适用。2010年，出血学术研究会(BARC)制定了心血管事件和临床试验的标准化的出血定义[2]，其采用相对客观的实验室指标，避免了描述性的分级模式，对于包括经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention， PCI)和冠状动脉旁路移植术后患者的出血均进行了较完备的定义，且也适用于心血管临床试验和注册研究。

2.3 暂未出血的出血高危患者的评估

CRUSADE出血风险评分来自CRUSADE注册研究的71 277例患者。CRUSADE模型最初是评估非ST段抬高型心肌梗死患者院内出血的基线风险，现在也被用作评估院内使用抗血小板药物患者的出血风险[7]。CRUSADE评分包括入院时的8个指标，评估了DAPT患者的出血风险，但是并未提出相对应的处置策略。

2017年，PRECISE-DAPT研究汇总了8项冠状动脉支架置入术后DAPT治疗(阿司匹林+P2Y12抑制剂)的随机试验数据，提出了PRECISE-DAPT评分[8]。PRECISE-DAPT评分纳入血红蛋白、白细胞、年龄、肌酐清除率、既往出血史等5项与出血强相关的危险因素，其主要评估PCI术后患者出血的风险，并提出了针对不同风险的患者的DAPT疗程调整策略，是一项临床实用性很强的评分(表1)。

表1PRECISE-DAPT评分

3 DAPT期间消化道出血的高危因素

3.1 GRACE研究的出血高危因素分析

GRACE研究评估了不同年龄段患者ACS期间的出血风险，发现每增加10岁，患者在院出血的概率较前一年龄段增加了30%(OR=1.28，95%CI：1.21～1.37)。较无出血史的患者，有出血史患者的出血风险增加了1.8倍(OR=2.83，95%CI：1.94～4.13)。而右心导管术、PCI术后等均为出血预后不良的影响因素[1](图1)。

图1 ACS出血的预测指标(改编自2003年Moscucci等的GRACE研究)

3.2 DAPT相关出血及其遗传学差异

DAPT亦是出血的高危因素。DES-LATE延长实验表明，DAPT使用后的主要出血风险可达1.4%。复杂PCI患者的出血相对危险度为1.52[9]。而DAPT的使用中，遗传学差异往往是导致不可预期的出血的重要因素。

阿司匹林是一种非特异性环氧化酶抑制剂，主要作用于环氧合酶-1(COX-1)和COX-2。COX-1基因位于9号染色体，具有抗血小板及影响胃肠道功能的作用。对24个随机对照试验纳入的66 000 例患者的荟萃分析表明，接受阿司匹林和安慰剂的患者分别有2.47%和1.42%发生胃肠道出血。COX-1敏感型患者，其阿司匹林抵抗发生较少，而出血风险相对增加[10]。

氯吡格雷是一种噻吩类抗血小板药。研究表明，通过激动剂诱导的血小板聚集评估，遗传变异会实质性影响氯吡格雷功效，由遗传因素导致的疗效差异约占反应变异性的75%[11]。氯吡格雷的遗传导致的差异主要与细胞色素P4502C19基因、ABCB1基因、P2RY12基因、CES1基因和PON1基因等相关，基因的改变可以使患者出现抵抗或敏感[12]。

细胞色素P4502C19基因是氯吡格雷转化为活性代谢产物的关键基因[13-14]。CYP2C19*2和CYP2C19*3抑制了2C19的转录活性，而CYP2C1917获得性等位基因的存在显著增加了2C19的转录活性，从而降低了氯吡格雷对于血小板聚集的抑制作用。Lewis等[15]研究发现，携带功能丧失型CYP2C19*2等位基因(rs4244285)的参与者的血小板反应性明显高于非携带者(β=0.51，P=8.8×10-54)。同样，那些携带功能性CYP2C19*17等位基因(rs12248560)的患者比非携带者具有更好的氯吡格雷反应(β=-0.18，P=9.5×10-10)。

ABCB1基因编码肠道的三磷酸腺苷依赖的外向转运的P-糖蛋白，限制了氯吡格雷的口服生物利用度，降低了氯吡格雷的肠道吸收。目前为止，已经有超过50个关于ABCB1基因的单核苷酸多态性被证实，而目前的研究提示了这种多态性会影响P-糖蛋白的功能，并因此而改变氯吡格雷的肠道吸收。Zhai等[16]发现，ABCB1C3435T多态性增加了亚洲人群使用氯吡格雷治疗时的出血风险。但是，对于ABCB1基因与氯吡格雷的血小板反应的争议仍然存在，对于该基因的作用应当保持谨慎，包括人种、环境、肠道菌群、准入标准都有可能对结果产生影响，进一步的阐释需要更为完善的、多中心的对照研究[12]。

对使用P2Y12相关药物的预计成本-效益进行了分析，研究发现在15 个月的时间里，与单基因策略和无测试策略相比，多基因测试策略成本最低，多基因指导策略可产生有利的增量成本-效果比，并提供了临床及经济学决策依据[17]。若反复出现出血，条件允许时多基因检测以指导P2Y12抑制剂用药也是值得考虑的[18]。

3.3 ACS术后抗凝治疗研究

低分子肝素等抗凝药物也增加出血风险。PRECISE-DAPT研究发现，ST段抬高型心肌梗死患者PCI术后的抗凝治疗并未显著减少主要缺血事件，却显著增加了大出血风险。2016年，关于HORIZONS-AMI和EUROMAX的合并分析显示，PCI术后抗凝治疗与较高的出血率明显相关，却未减少缺血事件[19]。2018年，ESC血运重建指南指出，对行PCI的非ST段抬高型ACS患者术后抗凝治疗时，在侵入性治疗后应立即考虑停止肠外抗凝治疗。

4 DAPT期间预防出血的研究进展

4.1 DAPT治疗时间的安全性

近期研究显示，短期DAPT后氯吡格雷单药治疗并不劣于DAPT治疗。这种非劣性主要表现在显著减少出血风险，而未增加缺血风险。但是，由于氯吡格雷疗效的个体差异较大，在遗传学和其他个体因素上未做进一步研究，氯吡格雷的疗效有待进一步分析。

4.2 短期DAPT治疗后替格瑞洛单药治疗

目前的指南推荐行PCI治疗后的ACS患者至少DAPT治疗12个月，而近期GLOBAL LEADERS研究及其子研究GLASSY研究、GLOBAL LEADERS老年亚组、TWILIGHT研究等证明，短期DAPT后替格瑞洛单药治疗不劣于传统的DAPT治疗方案，而出血风险较前降低。这些研究提示，对于PCI术后的ACS患者，短期DAPT后P2Y12单药或替格瑞洛治疗至12个月，不劣于DAPT至12个月[20-22](表2)。

但是，上述研究存在一些局限性。GLOBAL LEADERS研究的入组中心多位于欧洲国家，其入组人种多为白人，对于亚裔人群来说结果是否适用存疑；STOPDAPT-2研究的主要安全终点为TIMI大/小出血，终点设置过于宽泛，是否对于临床获益仍存在疑问，氯吡格雷的基因多态性也提示我们对试验结果合理性保持谨慎。此外，这些研究未纳入未行PCI的DAPT患者，这类患者能否获益需进一步研究。

5 展望与思考

对于患者DAPT期间发生消化道出血的治疗策略，结合当前的研究进展，笔者认为：所有患者均应完善CURSADE评分及PRECISE-DAPT评分；对于置入药物涂层支架的PCI术后出血高危患者，可缩短应用DAPT的时间，在应用DAPT 3～6个月后可改为单用氯吡格雷或替格瑞洛至12个月；在确认无活动性出血后，若仍在PCI术后3个月期间，仍应考虑保留P2Y12受体拮抗剂类药物；对于长期使用抗血小板药物治疗的患者，应定期行消化内镜观察是否存在消化道损伤(图2)。

表2 2019年DAPT应用时间的相关研究及主要结论

DAPT：双联抗血小板治疗；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；PPI：质子泵抑制剂；DES：药物洗脱支架图2 DAPT期间的消化道出血治疗策略

当前，DAPT治疗期间的消化道出血的治疗策略仍存在争议。消化道出血的活动性、血小板功能的判断和缺血-出血风险的评估是其中的关键。对于高危患者，应当坚持个体化治疗，以减少患者的出血或缺血风险。

利益冲突：无