恩替卡韦联合甘草酸二铵对慢性乙型病毒性肝炎患者肝纤维化及肝功能的影响

张嵩 李钦 徐文君 熊英

【摘要】 目的：觀察恩替卡韦联合甘草酸二铵对慢性乙型病毒性肝炎患者肝纤维化及肝功能的影响。方法：选择2017年8月-2019年7月于本院治疗的84例慢性乙型病毒性肝炎患者。按随机数字表法分为观察组和对照组，每组42例。对照组接受恩替卡韦治疗，观察组于对照组基础上加用甘草酸二铵治疗。比较两组肝纤维化指标[层黏连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）]、肝功能指标[谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）]、HBV-DNA转阴率及不良反应发生情况。结果：治疗前，两组LN、HA、PCⅢ、AST、ALT水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗6个月后，两组LN、HA、PCⅢ、AST、ALT水平均降低，且观察组上述指标水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组HBV-DNA转阴率为85.71%，高于对照组的64.29%，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组不良反应发生率为14.29%，与对照组的11.90%比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：恩替卡韦联合甘草酸二铵治疗慢性乙型病毒性肝炎可有效改善患者肝功能，逆转肝纤维化，有利于提高HBV-DNA转阴率，且不会增加不良反应。

【关键词】 慢性乙型病毒性肝炎 恩替卡韦 甘草酸二铵 肝纤维化 肝功能

[Abstract] Objective： To observe the effect of Entecavir combined with Diammonium Glycyrrhizinate on liver fibrosis and liver function in patients with chronic viral hepatitis B. Method： Eighty-four patients with chronic viral hepatitis B who treated in our hospital from August 2017 to July 2019 were selected. According to the random number table method， the patients were divided into observation group and control group， 42 cases in each group. The control group received Entecavir， the observation group was treated with Diammonium Glycyrrhizinate on the basis of the control group. Liver fibrosis indexes [laminin （LN）， hyaluronic acid （HA）， procollagen Ⅲ （PC Ⅲ）， liver function indexes [aspartate aminotransferase （AST）， alanine aminotransferase （ALT）]， HBV-DNA negative conversion rate and adverse reactions were compared between two groups. Result： Before treatment， there were no significant differences in the levels of LN， HA， PCⅢ， AST and ALT between two groups （P>0.05）. At 6 months after treatment， the levels of LN， HA， PCⅢ， AST and ALT in two groups were decreased， and the above indexes in the observation group were lower than those in control group， differences were statistically significant （P<0.05）. The negative rate of HBV-DNA in the observation group was 85.71%， which was higher than 64.29% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 14.29%， compared with 11.90% in the control group， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Entecavir combined with Diammonium Glycyrrhizinate in the treatment of chronic viral hepatitis B can effectively improve liver function， reverse liver fibrosis， improve the negative rate of HBV-DNA， and will not increase adverse reactions.

[Key words] Chronic viral hepatitis B Entecavir Diammonium Glycyrrhizinate Liver fibrosis Liver function

First-authors address： Peoples Hospital of Shangrao City， Shangrao 334000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.24.033

慢性乙型病毒性肝炎作为常见肝脏疾病，由乙肝病毒（Hepatitis B virus， HBV）感染所致，可导致患者多器官损伤，诱发肝硬化或肝癌，危及患者生命安全[1-2]。目前抗病毒药物为慢性乙型病毒性肝炎治疗中主要方法，其中恩替卡韦使用最为普遍，能够对病毒复制过程进行阻断，将HBV清除，延缓或逆转肝纤维化[3]。甘草酸二铵具有保肝、抗炎作用，能够改善肝功能，有研究指出，将其与核苷酸类似物联合使用能够增强慢性乙型病毒性肝炎治疗效果[4-5]。本研究将观察恩替卡韦联合甘草酸二铵对慢性乙型病毒性肝炎患者肝纤维化及肝功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年8月-2019年7月于本院治疗的84例慢性乙型病毒性肝炎患者。（1）纳入标准：①依据《慢性乙型肝炎防治指南》中标准诊断为慢性乙型病毒性肝炎[6];②可耐受恩替卡韦、甘草酸二铵治疗;③具有正常的理解及交流能力。（2）排除标准：①近6个月内接受过肝炎相关治疗;②妊娠、哺乳期女性;③存在心、肾功能损伤。按随机数字表法分为观察组和对照组，每组42例。患者均签署知情同意书，研究经医学伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组接受恩替卡韦（生产厂家：北京百奥药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20193078，规格：1 mg）治疗，0.5 mg/次，1次/d。观察组于对照组基础上静脉滴注甘草酸二铵注射液（生产厂家：江苏朗欧药业有限公司，批准文号：国药准字H20066212，规格：10 mL︰50 mg），将150 mg甘草酸二铵注射液溶于5%葡萄糖溶液250 mL中，1次/d。两组均连续治疗6个月。

1.3 观察指标及判定标准 （1）观察比较两组治疗前后肝纤维化指标：治疗前、治疗6个月后采集两组外周静脉血，通过放射免疫法测定层黏连蛋白（laminin， LN）、透明质酸（Hyaluronic acid， HA）、Ⅲ型前胶原（procollagen Ⅲ， PCⅢ）水平，上海恒远公司提供检测试剂盒。（2）观察比较两组治疗前后肝功能指标：治疗前、治疗6个月后采集两组外周静脉血，通过IFCC速率法测定谷草转氨酶（aspartate aminotransferase， AST）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase， ALT）水平，南京波音特生物科技有限公司提供检测试剂盒。（3）乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）转阴率：治疗前、治疗6个月后通过实时荧光定量PCR法测定，美国罗氏公司提供检测试剂盒。（4）观察比较两组不良反应发生情况，包括皮肤反应、消化系统反应、流感样综合征。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组男24例，女18例;年龄21～65岁，平均（41.26±5.31）岁;病程2～10年，平均（4.82±1.17）年。对照组男22例，女20例;年龄21～67岁，平均年龄（41.33±5.36）岁;病程2～11年，平均（4.85±1.22）年。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后肝纤维化指标比较 治疗前，两组肝纤维化指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗6个月后，两组LN、HA、PCⅢ均降低，且观察组LN、HA、PCⅢ均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后肝功能指标比较 治疗前，两组肝功能指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗6个月后，兩组AST、ALT均降低，且观察组AST、ALT均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组HBV-DNA转阴率及不良反应发生情况比较 观察组HBV-DNA转阴率为85.71%，高于对照组的64.29%，差异有统计学意义（字2=5.143，P=0.023）。观察组不良反应发生率为14.29%，与对照组的11.90%比较，差异无统计学意义（字2=0.105，P=0.746）。见表3。

3 讨论

慢性乙型病毒性肝炎属于慢性传染性疾病，具有迁延不愈、病情反复发作、易于传染及治疗周期长等特点[7]。研究发现，随着患者病情进展，HBV在肝细胞内不断复制增殖，造成肝细胞变性、坏死，损伤肝功能，导致肝功能指标诸如AST、ALT水平上升，更为严重者将诱发肝癌[8-9]。肝纤维化多是指肝细胞出现变性或坏死时，肝内结缔组织异常增生的病理过程，作为肝硬化、肝癌发生的中间环节，LN、HA、PCⅢ等在肝纤维化过程中产生，故测定上述因子水平能够反映肝纤维化进展[10-12]。

目前，慢性乙型病毒性肝炎仍无特效治疗药物，多以抑制HBV病毒复制及改善患者肝功能为主，以提高患者生存质量。核苷酸类药物治疗慢性乙型病毒性肝炎较为常用，恩替卡韦作为核苷类似物类生物制剂能够抑制脱氧鸟嘌呤核苷类似物，对细胞内多聚酶启动进行阻碍，阻断HBV-DNA病毒链复制、延伸;同时，该药物能够抑制肝细胞纤维化，避免生物氧化，诱导肝细胞再生[13-15]。但临床实践发现，HBV复制较快，HBV-DNA前基因组RNA反转录为DNA时，其反转录酶缺失DNA聚合酶对应校正功能，长期单独应用核苷酸类药物治疗可能导致病毒耐药变异，增加患者耐药性风险，影响抗病毒效果[16-17]。本研究结果显示，两组不良反应发生率相近，但治疗6个月后，观察组LN、HA、PCⅢ、AST、ALT水平较对照组低，HBV-DNA转阴率较对照组高，与娜丽[18]研究结果基本一致。表明与单独使用恩替卡韦相比，联合甘草酸二铵治疗有利于改善患者肝纤维化及肝功能，提升HBV-DNA转阴率，且未增加药物不良反应。甘草酸二铵作为甘草主要提取物，护肝、抗炎作用确切，能够改善患者肝功能;且甘草酸二铵亲脂性较强，能够经血液进入体内，结合附着于毛细胆管膜上蛋白一类脂质载体，促使细胞膜通透性降低，控制进入血液中胆汁数量，以促使胆红素代谢修复[19-20]。此外，恩替卡韦具有较强的HBV抑制作用，而甘草酸二铵具有良好的保肝作用，两者联合使用能够发挥协同作用，增强抗病毒疗效及保肝效果。

综上所述，慢性乙型病毒性肝炎患者接受恩替卡韦联合甘草酸二铵治疗安全性较高，能够改善肝功能，逆转肝纤维化，提高HBV-DNA转阴率，不良反应较少。

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（收稿日期：2020-04-26） （本文编辑：姬思雨）