利奈唑胺个体化给药研究进展

刘冬 孔令提 徐海燕

[摘要] 由于万古霉素耐药和不良反应等原因，利奈唑胺在治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等多重耐药及泛耐药细菌所致感染中的地位越来越高，然而，利奈唑胺应如何实现个体化用药尚无定论。研究显示利奈唑胺药动学特性受年龄、性别、体重、肝肾功能和基因等多种因素影响，导致疗效和不良反应的个体差异。目前已有多项研究肯定了治疗药物监测在个体化给药中的作用，但其应用价值尚有待于进一步证实。药动学/药效学研究显示应根据疾病状态和药物敏感试验结果等制订个体化给药方案。因此，临床药师应借助治疗药物监测和药动学/藥效学等工具积极参与临床治疗，从而提高利奈唑胺抗感染治疗的有效性和安全性。

[关键词] 利奈唑胺;药动学;药效学;治疗药物监测;个体化给药

[中图分类号] R969.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）09（b）-0034-04

[Abstract] Due to Vancomycin resistance and adverse reactions， Linezolid has become increasingly important in the treatment of infections caused by Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus and other multi-resistant and pan-resistant bacteria. However， research on how Linezolid can be personalized medicine is still insufficient. Studies have shown that the pharmacokinetics of Linezolid are affected by various factors such as age， gender， weight， liver and kidney function， and genes， which can lead to individual differences in efficacy and adverse reactions. Many studies have confirmed the role of therapeutic drug monitoring in the individualized administration of linezolid， but its application value remains to be further confirmed. Pharmacokinetics/pharmacodynamics studies have shown that individualized dosing regimens should be designed based on the patient′s disease status and drug sensitivity results. Therefore， clinical pharmacists should use therapeutic drug monitoring and pharmacokinetics/pharmacodynamics actively participate in clinical treatment to improve the effectiveness and safety of Linezolid anti-infective treatment.

[Key words] Linezolid; Pharmacokinetics; Pharmacodynamics; Therapeutic drug monitoring; Individualized administration

近年来，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus Aureus，MRSA）等多重耐药及泛耐药细菌在临床中检出比例逐渐增高[1]。针对MRSA导致的各种感染，临床常选用万古霉素予以治疗。但由于万古霉素应用的普及，MRSA等革兰阳性球菌对其敏感性渐渐降低，导致其治疗严重感染的效果并不理想，此外其应用过程中存在脑脊液穿透力差、肾功能损害和红人综合征等不足[2]。

利奈唑胺抗菌谱与万古霉素类似，其作用于细菌50S核糖体，抑制mRNA与核糖体连接，从而抑制细菌蛋白质的合成，因此不易与其他抑制蛋白质合成的抗菌药发生交叉耐药，目前已逐渐替代万古霉素用于MRSA治疗[3]。

随着精准医学的逐渐发展，为提升抗感染治疗效果和降低不良反应的发生，非常有必要对不同群体患者的给药方案进行调整。然而，利奈唑胺在该方面的研究尚显不足。以成年人为例，《热病》[4]和利奈唑胺说明书[5]中推荐的给药方案为：600 mg，q12h，30～120 min内输注，而针对肝、肾功能损害及其他特殊类型患者没有剂量调整建议。

鉴于治疗药物监测和药动学/药效学（PK/PD）理论在个体化给药中的作用日益凸显，本文现就国内外在利奈唑胺个体化给药方面的研究成果进行综述，以利于临床药师和临床医生参考。

1 PK特点及影响因素

1.1 PK特点

利奈唑胺口服给药0.5～2.0 h后即可达到最大血药浓度，口服生物利用度近100%，因此静脉转口服给药时无需调整剂量[5]。

利奈唑胺蛋白结合率较低，约31%，具有很好的组织穿透力，因此在颅内感染、肺炎、糖尿病足和骨关节炎等感染部位可以达到较高的药物浓度，从而发挥抗菌作用。分布容积为30～50 L，血浆半衰期为3.5～6.0 h，总清除率为100～200 mL/min，仅30%左右以原形经肾脏排泄，其余主要在血浆和组织内通过吗啉环氧化后经尿等途径排泄，不与临床上常见的CYP450酶介导的药物发生相互作用，从而提高了临床应用的安全性[5-6]。

1.2 影响因素

目前说明书提示该药浓度受患者生理功能影响轻微，针对特殊人群没有明确的剂量调整建议。但是随着研究的逐渐深入，发现年龄、体重、性别、肝肾功能等也会影响药物在体内的处置过程。

研究显示[7]，年龄对其没有影响，但是女性的表观分布容积比男性低。而在重症和肥胖患者中，随着年龄增加，药物的清除率呈下降趋势[8]。此外，肾功能和体重均影响利奈唑胺在体内的暴露量[9]。Wicha等[10]研究发现，不同程度的肝功能衰竭与利奈唑胺的体内清除率高度相关，当患者最大肝功能容量（LiMAx） <100 μg/（kg·h）时，64%的患者谷浓度高于正常范围，提示对该类型患者进行治疗药物监测的必要性。

此外，随着药物基因组学的发展，基因多态性导致的药物在临床疗效上的个体化差异受到越来越多的关注。Allegra等[11]经过筛查转运蛋白家族中的一系列基因，发现ABCB1（3435T>C）基因多态性可显著影响利奈唑胺的半衰期、表观分布容积和清除率，鉴于该基因位点在中国人群中的突变概率为39.5%[12]，有必要将该位点基因多态性做为利奈唑胺个体化给药的重要因素纳入研究。

2 治疗药物监测（TDM）

TDM是一种定量分析生物样品（如血、尿、脑脊液等）中药物或代谢产物的浓度，从而实现给药方案个体化的一种临床检验技术[13]。不同患者给予利奈唑胺后体内药物浓度、疗效和不良反应等存在差异，但是否需要对利奈唑胺进行TDM尚存在争议。

在一項回顾性调查研究中[14]，220例患者400次TDM结果之间的差异达20倍，且谷浓度与患者年龄和血肌酐均呈显著正相关，老年和肾功能损伤患者的谷浓度处于较高水平。此外，发现随着用药天数的增加谷浓度呈增加趋势。但是，多数情况下医生未根据TDM结果对治疗方案进行调整，可能与医生更相信说明书、对TDM结果和临床疗效的相关性存在疑问有关。

在一项前瞻性、多中心研究中[15]，28例（45.9%）血药浓度结果处于2～8 μg/mL之间（A组），33例（54.1%）血药浓度结果>8 μg/mL（B组）[其中29例为偶尔 >8 μg/mL（B1组），4例为一直>8 μg/mL（B2组）]。A组和B1组血小板减少症发生率均显著低于B2组，且A组和B1组发生血小板减少症后经对症处理很快恢复，无需停用利奈唑胺。提示血小板减少症与利奈唑胺谷浓度有关，监测TDM有利于预防该不良反应。

但是，另一项前瞻性、单中心研究中[16]，总谷浓度范围0.1～25.2 μg/mL，其中41.4%的患者浓度<2 μg/mL，24.4%的患者浓度>8 μg/mL，但未发现利奈唑胺谷浓度与不良反应和临床获益之间存在相关，最终未肯定TDM在利奈唑胺治疗中的价值，可能与其仅测定了1次谷浓度有关。

通过前述研究发现，目前国内外已有多项研究肯定了TDM在个体化给药中的作用，有利于提升疗效或降低不良反应的发生，同时具有显著的成本效益[17]。但是，也有部分研究由于样本量较少等原因，未能验证TDM在临床中的应用价值，提示TDM的有效性尚有待于临床进一步证实[18]。

3 PK/PD研究

PK/PD理论可为制订或调整抗菌药物给药方案提供参考，从而在获得最佳抗感染效果的同时减少不良反应的发生[19]。利奈唑胺属于一种抗生素后效应较长的时间依赖型抗生素，药时曲线下面积与最低抑菌浓度比值（AUC/MIC）常作为评价利奈唑胺的PK/PD指标[20]。

Yang等[21]结合572株临床确诊感染革兰阳性菌的MIC分布，比较了两种给药方案的目标达成率（PTA）。发现常规剂量600 mg q12h仅对MIC≤1 μg/mL的葡萄球菌感染有效，而MIC值较高的肠球菌感染则需要600 mg q8h，才能获得更好的效果。Dong等[22]发现600 mg q12h仅在MIC≤1 μg/mL可取得较好效果，而MIC>1 μg/mL时可能需要更高剂量或缩短给药间隔，同时强调应进行TDM，以不断优化治疗方案。上述结果提示临床在制订给药方案时应充分考虑细菌的MIC值，在MIC值较高时应增大剂量或缩短给药间隔。

在同一剂量下，输注时间长短也对疗效有影响。Cai等[20]比较了不同输注时长（0.5、2 h和4 h）对临床效果的影响。发现4 h输注组PTA明显低于0.5、2 h输注组，提示将输注时间无限制延长并无益处，目前说明书中规定其静脉滴注时间为30～120 min是合理的。

此外，Xie等[8]研究了利奈唑胺在肥胖肺炎患者中的PK研究，发现在治疗MRSA感染时应考虑体重和年龄因素，PTA随着体重增加而降低，随着年龄的增加而升高。年龄<65岁且MIC在1～4 μg/mL的肥胖肺炎患者，利奈唑胺标准剂量可能难以达到理想效果。提示在制订给药方案时不仅要结合MIC值，还应考虑年龄、体重和病理状态等因素。

上述文献提示未结合患者特征和MIC值等给予常规用药方案可能会导致抗感染治疗失败，而根据PK/PD设计给药方案可提升利奈唑胺在临床治疗的有效性。但是目前仍多为基础理论研究，给药方案调整与否和临床疗效、不良反应相关性的临床研究相对较少，后续非常有必要进一步开展大规模的临床研究[23]。

4 结语

目前，万古霉素和伏立康唑等抗菌药物由于临床应用较早，相关临床研究较多，对它们进行TDM已得到若干指南推荐。而利奈唑胺的个体化给药研究方兴未艾，应充分借鉴其他抗感染药物个体化给药方面的先进经验，借助TDM和PK/PD等专业工具，提高抗感染治疗的有效性和安全性。

综上，本研究预期利奈唑胺个体化给药方案设计流程如下：首先结合患者临床感染部位、严重程度和细菌培养结果等决定是否采用利奈唑胺进行治疗;然后综合性别、年龄、肝肾功能、合并用药、疾病状态和药敏结果等因素，设计初始给药方案;用药过程中根据TDM和临床转归等对方案不断进行调整;相信上述流程将在显著提升抗感染治疗有效率的同时降低不良反应的发生率。

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