基于病证结合的肝硬化诊治理论探讨与临床实践

刘成海 幸鹭 赵志敏

摘要 肝硬化病因多种、病情复杂，目前单纯的中医或西医方法均不足以满足临床需求，需要中西医结合，以提高临床疗效。肝硬化的病证结合诊治是中西医结合的具体体现，诊断上宜据病分证，即依据西医病名，明确肝硬化的病因分类、程度分期及其并发证等，而后根据主症表现而中医辨证分型。我们发现肝硬化的中医证型与疾病分期有关，可进一步研究分期辨证与据因辨证的中医证候特征。治疗上，当中西结合、优势互补，我们观察证实西医病因治疗与中医辨证治疗相结合，可提高肝硬化疗效。但需注意具体病因肝硬化的病证结合治疗策略，如中西药物序贯或同时治疗，更要强调研究过程的规范性与疗效评价的可靠性。以优化疗效显著、宜于推广的肝硬化中西医结合诊疗方案，发现中医药的特色优势作用，促进提高肝硬化的诊疗水平。

关键词 肝硬化;疾病;证候;病证结合;诊断;治疗;疗效评价

Abstract Liver cirrhosis， with a feature of heterogeneity due to various etiologies and different disease conditions， could not be cured or efficiently treated by traditional Chinese or Western medicine alone. The diagnosis and treatment of combined disease and syndrome of liver cirrhosis is a concrete manifestation of the combination of traditional Chinese and Western medicine. The diagnosis should be based on disease classification， that is， according to the name of the disease in Western medicine. The etiology classification， degree stage and concurrent syndrome of liver cirrhosis were clarified， and then the TCM syndrome differentiation was based on the main symptoms. We found that the TCM syndrome types of liver cirrhosis are related to the stage of the disease， and we can further study the TCM syndrome characteristics of staging and syndrome differentiation based on causes. In terms of treatment， when it was the combination of Chinese and Western medicine and complementary advantages， our observations have confirmed that the combination of Western medicine and traditional Chinese medicine can improve the efficacy of liver cirrhosis. However， it is necessary to pay attention to the combination of disease and syndrome treatment strategies for specific causes of liver cirrhosis， such as sequential or simultaneous treatment with Chinese and Western medicine， and more emphasis should be given on the standardization of the research process and the reliability of efficacy evaluation. In order to optimize the treatment plan of integrated traditional Chinese and Western medicine for liver cirrhosis with significant curative effect and suitable for promotion， we discovered the characteristic advantages of traditional Chinese medicine and promoted the improvement of the diagnosis and treatment of liver cirrhosis.

Keywords Liver cirrhosis; Disease; Syndrome; Disease-syndrome combination; Diagnosis; Treatment; Efficacy evaluation

中圖分类号：R256.4;R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.19.001

肝硬化是多种慢性肝病的病理结局，是一组异质性很高的临床疾病。这种异质性不仅表现为引起肝硬化的病因众多，不同病因的肝硬化在病理生理机制、临床表现与预后转归等方面均有显著区别;而且即使同一病因的肝硬化，其病情程度也是大相径庭，从临床表现可有代偿期、失代偿期与恶化期等不同分期，可出现上消化道出血、腹水、肝性脑病、肝肾综合征等多种并发症;且1年内死亡率差异巨大，可从1%～67%[1]。

证候是中医学的基石，指疾病发生发展演变中某阶段以及患者个体当时所处特定内、外环境本质的反映[2]，辨证论治是中医学的特色与价值表现。然而中医学自古即有“病”的概念，汉代张仲景《金匮要略》[3]各篇均以“辨病脉证治”为题，例如“辨黄疸病脉证并治”，凸显“黄疸”这一主症的疾病，描述其主症、病机、治法及不同病因的黄疸分类——如谷疸、酒疸、女劳疸等。并在病下分证，包括兼夹瘀血、虚损等不同，进行针对证候的治疗，随症加减，即体现了辨病论治与辨证论治相结合的思想。

“病”“证”关系是临床诊治的重点，“病证结合”主要有如下几种形式：中医的病与中医的证结合;中医与西医双重诊断模式;西医的病与中医的证结合[4]。随着时代发展，当下中医临床实践主要以第3种形式为主，所言之“病”大多指西医的病。诊断上，首先明确其所属何种西医疾病，包括病因、分期等情况，再病下分证，了解患者的中医证候类型;治疗上，采取针对疾病的西医治疗，也采取针对中医证候的方药，这种病证结合、中西联用的模式已经成为当今临床实践的普遍范式[4]。肝硬化也概莫能外。本文即结合我们近年来在肝硬化病证结合方面诊断治疗工作，进行相关归纳与思考。

1 病证结合是肝硬化诊治的现实需求与必然选择

近年来随着肝病相关病毒学、免疫学、治疗学的发展，肝脏病学包括肝硬化疾病的诊疗取得了突飞猛进的发展[5]。比如，自丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus，HCV）发现25年后，发明了直接抗病毒药物，可以特异、高效地清除HCV[6];乙肝疫苗的应用大大减少了新发乙肝，而核苷核苷酸类抗病毒药物明显减轻肝炎、延缓肝癌等的发生[7]。此外，内镜介入、肝脏外科手术包括肝移植等，对于肝硬化门脉高压症、肝脏肿瘤等均取得良好治疗效果。但是，肝脏疾病原因众多，许多肝病如目前占肝脏第一位原因的非酒精性脂肪性肝病尚无特异有效的治疗方法;有的受到可及性限制，如肝移植在器官获得、费用等均有局限;更为重要的是，有的虽然有特异病因治疗，但却也无法彻底解决其引起的肝病，例如HCV的清除不等于慢病丙型肝炎的治愈，不少患者在HCV清除后尚有肝硬化或肿癌的存在或发生[8]。对于我国与东南亚广泛流行的乙肝患者，目前仅仅是抑制乙肝病毒复制，尚无法清除病毒，因此，这些乙肝病毒低水平复制、肝脏免疫微环境改变等原因导致肝纤维化/肝硬化可依然存在和发展[9-10]。肝硬化是慢性肝病的病理归属与临床结局，病因治疗是其首要措施，抗肝纤维化是必要方法，手术或移植是后期挽救方法。目前尚无抗肝纤维化的西药，而病因治疗与挽救措施又都存在不少局限，因此，积极发挥中医药的特色[11]，以优势互补、解决临床需求，提高疗效，是当下临床实践的必然选择。

肝硬化隶属于中医学的“癥积”“黄疸”“胁痛”“臌胀”等范畴，中医学在长期实践对该病积累了丰富经验，如东汉张仲景着重于“黄疸”“肝水”“肝着”“积聚”等，北宋钱乙发展了“五脏证治论肝”的理论，明张景岳提出“积聚四法、黄疸四因”，清叶天士倡“肝为刚脏、阳化内风”之说，清王旭高强调“气、风、火、虚”，立“治肝八法”等。但是传统中医肝病理论于当下诊疗实践存在明显时代局限性。诊断上，虽然中医西医对“肝”与“肝病”的文字表述一致，但内涵与范围相去甚远，中医之肝多为藏象功能概念，中医肝病不仅涵盖西医肝炎、肝硬化等消化系统疾病，也包括头痛或眩晕（肝风内动证、肝阳上亢证）等神经系统疾病，经期乳房胀痛、情绪异常（肝郁气滞证）等妇科疾病。而西医的肝病有的则不在中医肝病范畴，如肝硬化伴食管胃底静脉曲张破裂出血为中医血证、许多肝病患者仅表现为乏力则为中医虚劳等。由于中医的疾病与证候诊断主要以患者的主述症状为主，即或与西医肝病关联密切的中医肝病，诊断上也有以下问题：1）主症过多，难分主次。例如肝硬化失代偿期患者可同时出现黄疸、胁痛、腹水等症，可归属于黄疸病、积聚病、鼓胀病、胁痛病等不同范畴，究竟以何为中医病名？2）主症过少，难以辨识。肝脏是个沉默器官，许多代偿期肝硬化患者无症可辨，中医疾病或证候辨识困难。3）特征不清，内涵模糊。例如，以“胁痛”病名诊断肝硬化与肝癌，虽然通过证候分型并与疾病分期关联，可大致了解患者疾病特点与程度，但是无法反映患者疾病的内在特征，如病因、病性（肝硬化与肝癌良性恶性不同）、程度等;且不同原因的肝硬化其症状与中医证候表现也不一样，这种简单统一的诊断掩盖了肝硬化的异质性特征。因此，基于“审证求因、综症为病”的中医肝病疾病的病名诊断容易引起混淆，或可摈弃;而传统中医证候归纳亦需要结合参以现代医学发展更新。

中医治疗肝硬化等肝病多为辨证中药，疗效评价多以改善患者的症状或体征为主。对于病因等诊断明确肝硬化，如果不采用具有循证医学证据、特异有效的西医治疗方法，如抗乙肝或丙肝病毒，显然有违医学伦理，不符合患者利益与管理要求。而疗效判断，症状改善固然有意义，但是更需要肝硬化疾病的客观、关键指标改善。例如，肝硬化患者如果仅仅纳差、乏力、等消化道症状或者舌脉象改善，而肝组织纤维化、肝功能与门脉压力等的程度没有明显改善或恶化，则这些症状变化的意义不大，患者很可能症状再现，且预后不良。此外，对于这种疗效评价的设计与过程也需要遵循现代医学的GCP原则，否则中医药的疗效很难得到确实检验，也不利于中医的发展。因此，病证结合也是中医临床的需要，中医辨证需要全面与西医疾病的诊断、治疗、疗效评价等相结合而发展。

2 肝硬化病证结合的诊断进展

乙肝肝硬化是我国最为常见的病因，分为代偿期、失代偿期与恶化期不同阶段。肝硬化的中医证型主要为肝胆湿热证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证[12]。观察发现，如果以西医的疾病阶段来关联中医证型分析，乙肝肝硬化的中医证型呈疾病阶段性变化。在乙肝慢性炎性反应阶段，多为肝膽湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚、瘀血阻络等证型表现，但发展至肝硬化代偿期多以气阴不足、瘀血阻络为主[13]。而且，肝硬化不同阶段的不同中医证型患者具有共性证候特征-气虚血瘀[14]。我们进一步采用肝脏储备功能以及有效肝血流量等客观病理生理指标，分析163例乙肝肝硬化患者中医证型的特征，发现肝脏储备功能（ICG-R15、Child-pugh分值）呈现肝郁脾虚证/肝胆湿热证>肝肾阴虚证>瘀血阻络证>脾肾阳虚证的趋势;肝脏血流量灌注呈现肝胆湿热证>肝郁脾虚证>瘀血阻络证>肝肾阴虚证>脾肾阳虚证的趋势[15]。提示乙肝肝硬化患者的中医证型存在肝脏储备功能及肝有效血流量差异，且具有一定的疾病分期特点。

此外，我们对329例原发性胆汁性胆管炎（Primary Biliary Cholangitis，PBC）患者的中医四诊信息进行聚类分析，结果发现PBC患者主要表现为以下8种证型，包括脾气亏虚证、肝肾阴虚证、肝血虚证、肝气郁结证、气虚血瘀证、气阴两虚证、肝郁脾虚证和肝胆湿热证;其基本证型为脾气亏虚证[16]。同时发现证型分布与疾病病理分期有密切联系，脾气亏虚证贯穿于各个阶段，Ⅰ期和Ⅱ期多见肝气郁结证，Ⅲ期多见肝肾阴虚证，Ⅳ期以肝血虚证多见。此外，我们运用磁共振成像（NMR）技术识别PBC患者血清中独特的生物标记物，构建了PBC的血清诊断模型：p=-12.22-3.46×lg（4-羟基脯氨酸）+6.62×lg（3-羟基异戊酸酯）-2.44×lg（柠康酸）-3.80×lg（丙酮酸盐），这些代谢标志物与证型也有一定关系[17]。

对于肝硬化的常见并发症—腹水，我们文献调查发现其中医证型主要为气虚血瘀、气滞血瘀、脾肾阳虚、肝肾阴虚、肝脾血瘀、气滞湿阻、脾虚水泛、湿热蕴结八证[18]。此后归纳为基本证型—气虚血瘀，主要证型——气滞湿阻、湿热蕴结、脾肾阳虚、肝肾阴虚四证[19]。朱震亨曾言此病之起，或三五年，或十余年，根深矣，势笃矣”，病程多分初期与后期，我们近年临床观察发现，后期难治性腹水患者多表现为肝肾阴虚，尤其是脾肾阳虚，症见血压下降、神疲乏力、纳差便溏等，用“真武汤”加减，可温阳利水。

由此可见，不同病因与程度的肝硬化疾病其中医证型不一，且证型具有一定的病理生理基础与疾病分期特点。

3 肝硬化的病证结合治疗实践

传统的病证结合治疗主要体现在“同病异治”，即同一疾病由于证候差异而治法不同。而基于现代疾病的病证结合，可包括西医疾病治疗+相同中医证候治疗;西医疾病治疗+不同中医证候治疗等不同模式。前者主要由于疾病存在共性中医证候病机，因此可采用相同的中药，尤其是中成药，以弥补西药治疗之不足。

比如，针对乙肝肝硬化代偿期患者，我们以恩替卡韦（Entecavir，ETV）加扶正化瘀安慰剂为对照，采用ETV抗乙肝病毒、加用扶正化瘀片益气养阴、活血化瘀的方案，以治疗前后2次肝活检为主要疗效指标，结果发现：无论是逆转肝组织纤维化，还是改善超声影像学等，ETV+扶正化瘀片组（248例）明显优于安慰剂对照组（257例）[20]。

对于PBC进展至肝硬化阶段，在熊去氧胆酸缓解胆汁淤积这一主要病理环节的基础上，联用健脾补肾方（四君子汤与二至丸合方），临床观察到可较好改善患者的乏力、腹胀等症状。后临床发现血瘀症状改善不明显，因此，我们在健脾补肾方基础上加用补血活血的赤芍、当归、鸡血藤等中药，形成加味健脾补肾方，也称胆淤方。临床应用胆淤方联合熊去氧胆酸治疗脾肾两虚证PBC患者，不仅明显缓解患者的乏力、纳差、口干口苦、腹胀等不适症状，且肝功能指标（ALT、AST、ALP和γ-GT）均较治疗前显著下降，尤其是γ-GT下降幅度较单纯熊去氧胆酸组更加显著。以上结果提示胆淤方对PBC肝硬化患者具有协同增效的作用。这些工作不仅提高了临床诊疗效果，也验证了肝硬化阶段的中医证候特点，证实了病证结合治疗的正确理念[21]。

4 展望与结语

病证结合的本质是中西医结合。自近代汇通派医学，100多年中西医结合探索取得了许多成绩，但是仍有许多问题有待解决与发展，比如在理论上如何实现有机融合，在实践中如何形成共识规范？等等。聚焦于单个病种，从病证结合的临床疗效入手，继而诠释其原理机制，再多个病种间研究相互交流，可能是一种途径。

肝硬化的病证结合诊断上如前所述当为病下分证，对于引起肝硬化的疾病原因应可能明确，除外常见的感染性病因，尤其要注意自身免疫损伤、毒物药物性损伤、遗传代谢性等疾病等，并评价其疾病程度及其并发症等。对于中医证候，除了传统的审症求因—辨证，尚需探究肝硬化不同阶段的中医证候类型特点及其证候演变规律，探究不同病因肝硬化的证候特征。除了据症辨证，以期增加依据疾病病因、分期而辨证的要素。

肝硬化病证结合的治疗更为重要与复杂。一是用药模式。在诊断的指导下，选用什么针对疾病的西药、针对证候的中药？2种方药是同时应用、还是序贯进行？因素较多，具体而定。比如，对于乙肝肝硬化，抗病毒药物与辨证中药或抗肝纤维化中药同时应用，对于丙肝肝硬化，则可短期先清除病毒，在中药治疗。尽管是联合，也要注意尽量减少药物数量，减少药物的相互作用与不良影响。一是疗效评价。中西联用方法需要疗效评价，且检验病证结合诊断是否正确。虽然疗效评价也需要病证结合，考虑患者症状或生命质量的改善，但主要疗效指标应该是疾病的关键功能或/和结构变化，尤其需要开展基于临床结局的硬终点指标长期观察，并注重过程规范。尤其是对于临床研究，需要尽可能遵照GCP原则，采取随机对照的方法，加强中药质量管理，减少不必要的合并用药等。过程的严谨，以保障结果的可靠。

诊断是治疗的前提，而疗效则是对诊断的检验，肝硬化病证结合的诊断与治疗也是相互统一，二者也需研究中相互配合，相互印证，以不断优化改进。

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（2020-09-10收稿 责任编辑：王明）