基于“脑肠相通”探讨通下法治疗缺血性卒中机理

李梦莘，杜小正，郑欣，王金海，王娜娜，张馨予，何文洁

基于“脑肠相通”探讨通下法治疗缺血性卒中机理

李梦莘1，杜小正1，郑欣2，王金海2，王娜娜2，张馨予2，何文洁2

1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学第二医院，甘肃 兰州 730030

通下法为治疗缺血性卒中的重要原则，但其具体机制尚不完全明确。本文基于“脑肠相通”理论，从肠道菌群、脑肠肽、脑-肠轴角度对通下法治疗缺血性卒中机理进行探讨，认为肠道菌群为治疗缺血性卒中的作用靶点、脑肠肽为其物质基础、脑-肠轴为重要通路，可为从肠道出发论治缺血性卒中提供理论依据。

缺血性卒中；脑肠相通；通下法；肠道菌群；脑肠肽；脑-肠轴

脑卒中是指局灶性神经功能缺损和血管源性中枢神经系统损伤的总称，其中急性缺血性卒中发病约占全部卒中的80%[1]，具有入院率高、致残率高、病死率高等风险。通下法为治疗缺血性卒中的重要原则之一，通过泻下通腑以祛除毒邪，使邪有出路，以防气血逆乱，上扰心神。近年来，脑-肠轴的发现为研究通下法治疗缺血性卒中提供了现代研究基础，基于通调肠道治疗缺血性卒中受到学术界广泛认同[2]。为此，笔者基于“脑肠相通”理论，以肠道菌群、脑肠肽、脑-肠轴为切入点，对通下法治疗缺血性卒中机理探讨如下。

1 脑肠相通理论

中医典籍虽未直接记载“脑肠相通”理论，但《内经》《伤寒论》等不乏关于脑肠相关性记述。《素问•热论篇》有“阳明与太阴俱病，则腹满……谵言”、《伤寒论•辨阳明病脉证并治》载“阳明病……大便必硬，硬则谵语”“阳明病，谵语……胃中必有燥屎五六枚也”，认为脾胃不和、大便难解可致谵语等神智异常性疾病；又《素问•热论篇》“阳明受之……故身热，不得卧也”“阳明之厥……妄见而妄言”，认为消化功能与神智关系密切；《素问•病能论篇》提出可用“夺其食”原则治疗“狂怒病”。《伤寒论•辨阳明病脉证并治》：“阳明证，其人喜忘者……宜抵当汤下之”“大便难而谵语者，下之则愈”“阳明邪热与燥屎搏结……而发神志病”等记述“下法”治疗神智疾病，可见古人已经意识到脑功能与胃肠具有相关性。近代医家立足临床，结合《内经》《伤寒论》等记载，发现脑肠之间存在重要相关性，并提出“脑肠相通”理论[3]。

2 脑肠相通为通下法治疗缺血性卒中理论基础

研究表明，卒中急性期为便秘高发期，可达40%～65.4%，且卒中后便秘与脑损伤关系密切[4]。中医学认为，中风后阳明热盛，热及糟粕充斥肠道，阻滞气机，故见大便秘结、腹部胀满；下焦气行不畅，气血逆乱，又可上扰脑神，导致高热、惊厥。故有学者认为治疗本病当通其腑气、泻火降气，从而引气血下行，使血逆下降，浊毒下行，气机乃调畅[5]。作为治疗缺血性卒中原则之一，通下法广泛用于临床，且已具备广泛的理论基础。中风后脑髓损伤，其主神明功能失职，导致大肠功能失常，糟粕蓄积体内，阻滞气机，浊气因而上逆，损伤脑髓，进一步形成恶性循环。现代医学认为，脑与脊髓相连，经椎管、椎间孔下达腹腔，故二者相互影响。大便蓄积导致肠蠕动减慢，腹压增高，进一步传导至脑髓，影响脑功能；大便排出不畅，毒素蓄积体内，经血液循环至脑，又进一步破坏颅脑内环境稳定，加重病情。

3 现代机理

3.1 肠道菌群是作用靶点

研究表明，肠道微生物通过控制不同代谢途径如内分泌、肠道和中枢神经系统，影响能量、葡萄糖和脂质的体内平衡，不同器官直接受细菌代谢物的影响，从而直接或间接调节其生理和病理过程[6]。肠道菌群通过调控内分泌、肠内及中枢神经系统等代谢途径，影响脂类及葡萄糖代谢，与高血压病、动脉硬化、免疫和炎性反应、高同型半胱氨酸血症等脑卒中危险因素及其发病密切相关[7-8]。另外，急性脑缺血诱导局部神经炎症反应并改变外周免疫稳态，而肠道微生物群在自身免疫疾病中起关键作用，其治疗性移植可使脑损伤引起的生态失调正常化并改善卒中结果，表明肠道微生物群变化影响脑损伤后的神经炎症和功能，是中风诱导全身性改变的靶标[9]，且其效应物对中风结果具有实质性影响，说明微生物群可作为伤后脑保护的潜在治疗靶点[10]。

动物实验表明，通过抗生素诱导肠道菌群大脑中动脉阻塞大鼠脑梗死体积比未使用抗生素的大鼠显著减少，且该作用可通过粪便移植方式移植至其他大脑中动脉阻塞大鼠体内，缩小其他大鼠脑梗死体积，提示肠道生态失调可改变小肠中的免疫稳态，通过改变的树突细胞活性导致调节性T细胞增加及白细胞介素（IL）-17阳性γδT细胞减少，而IL-10和IL-17是肠道生态失调所提供的神经保护作用所必需的[11]，表明肠道菌群的改变可缩小大鼠脑缺血损伤区域。孙明良等[12]研究发现，补阳还五汤与瑞代合用对脑缺血损伤中的炎症损伤有明显改善作用，其机制涉及调节机体免疫功能、抑制炎症等方面。Koeth等[13]研究表明，高水平红肉消费者体内肠道菌群代谢会增强三甲胺和三甲胺-N-氧化物合成，增加动脉粥样硬化风险，从而导致中风、心肌梗死等心脑血管意外的风险增加。因此，关于肠道菌群与缺血性脑卒中关系值得深入研究，有可能为防治缺血性脑卒中提供新的作用靶点。

通下法通过泻下消积、泻火解毒而影响肠道微生物稳态，可能改变肠道菌群组成和结构，改善肠道内环境，促进微生态平衡，而肠道微生态对缺血性卒中患者的康复具有重要作用[14]。基于此，通下法改善肠道菌群可能是其治疗缺血性卒中的重要机制。

3.2 脑肠肽是物质基础

20世纪，一般认为除神经传导以外，脑与胃肠之间还存在内分泌激素调节，这种调节主要是通过P物质等脑肠肽而实现。脑肠肽是由中枢神经系统、肠神经系统和胃肠道内分泌细胞所分泌的一类小分子多肽类物质，是脑-肠轴各通路作用的物质基础，也是脑-肠轴的重要作用靶点，对胃肠功能的调节极为关键。其中研究较多的有：胃动素、胃泌素、胃饥饿素、P物质、血管活性肠肽、5-羟色胺、胆囊收缩素、生长抑素、一氧化氮、一氧化氮合酶等[15]。一般而言，常见的肽类细胞有共同的起源——神经外胚层，因其具有脑部与胃肠道双重分布特点，故被称为脑肠肽。李学军等[16]认为，脑卒中急性期可引起胃动素等脑肠肽升高，进而出现一系列胃肠道症状，提示缺血性卒中患者体内脑肠肽合成或释放异常，脑肠肽可能参与了缺血性卒中的病理生理过程，并在中医各证型的形成过程中起一定作用。李珍[17]通过动物实验认为，脑肠肽参与卒中的发生发展过程，并影响卒中后胃肠功能，在中风各中医证型的形成中扮演重要角色。

卒中后机体生理功能紊乱可致脑肠肽分泌发生改变，导致胃肠功能障碍而产生便秘。通下法可调节脑肠肽分泌，加强胃肠蠕动水平，而脑肠肽在缺血性卒中的病理过程中扮演重要角色，可能是中枢神经系统与消化系统联系的关键[18]。故而通下法调节脑肠肽分泌可能为治疗缺血性卒中的重要机理之一。

3.3 脑-肠轴为重要通路

研究表明，脑-肠间存在一个复杂的双向应答通路即脑-肠轴，为大脑与胃肠道相互作用的双向调节轴，具体包括中枢神经系统、肠神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴等结构，将大脑情绪认知与外周肠功能联系起来[19]。该通路会影响人体情绪变化及精神状态，可能在自闭症、焦虑、抑郁等脑部疾病中发挥作用，具有宿主行为调节剂的作用[20-21]。动物实验表明，在生殖小鼠中，中风引发分泌IL-17的γδT细胞从肠固有层到脑膜迁移，并促进炎症而加剧损伤。抗生素治疗增加了小肠固有层中调节性T细胞数量，而这些细胞分泌IL-10，抑制IL-17的γδT细胞发育，从而减少神经炎症，缩小梗死灶体积[22]。

脑缺血损伤可导致多器官功能衰竭，引起肝脏损伤、胃肠黏膜缺血缺氧，最终导致胃肠黏膜糜烂坏死等一系列消化系统病变，而胃肠功能障碍等多器官衰竭通过“双向式”作用，加重原有脑缺血损伤症状。卒中后脑-肠轴功能紊乱，而通下法可作用于脑-肠轴，从而治疗缺血性卒中[23]。脑-肠轴双向联系了中枢神经系统和胃肠道，可能为通下法治疗缺血性卒中的重要通路。

4 小结

卒中后患者脑损害与肠道是否通畅密切相关。通下法是治疗卒中尤其是卒中急性期的原则之一，但其作用机制仍有待进一步研究。笔者认为，脑肠相关性机制的进一步研究，可为破解这一问题奠定理论基础，随着研究的进一步深化，其治疗机理或可阐明。机体通过脑-肠轴调节脑及肠道功能，肠道菌群为其重要作用靶点，脑肠肽为其重要物质基础。通过上述分析，笔者认为今后研究应着重以下几点：①通过相关临床量表评分及血清学指标，评估通下法对缺血性卒中患者神经功能及血脂、血糖等内分泌指标的影响；②从肠道微生态角度，探讨通下法对肠道功能的改变，进一步研究其治疗缺血性卒中过程的分子机制；③通过动物模型进一步探讨通下法对动物脑功能的影响，深入研究通下法治疗缺血性卒中的机理并应用于临床，为其防治缺血性卒中提供客观依据。

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Discussion on the Mechanism of Treating Ischemic Stroke by Purgation Method Based on the Theory of “Brain-intestinal Communication”

LI Mengxin1, DU Xiaozheng1, ZHENG Xin2, WANG Jinhai2, WANG Nana2, ZHANG Xinyu2, HE Wenjie2

Purgation method is an important principle for the treatment of ischemic stroke, but its specific mechanism is not completely clear. Based on the theory of “brain-intestinal communication”, this article discussed the mechanism of the treatment of ischemic stroke from the perspective of intestinal flora, brain-gut peptide and brain-gut axis. It was believed that the intestinal flora is the target for the treatment of ischemic stroke, the brain-gut peptide is the material basis, and the brain-gut axis is an important pathway. It provids a theoretical basis for the treatment of ischemic stroke from the intestine.

ischemic stroke; brain-intestinal communication; purgation method; intestinal flora; brain-gut peptide; brain-gut axis

R277.733

A

1005-5304(2020)11-0017-03

10.19879/j.cnki.1005-5304.201906120

甘肃省中医药管理局科研课题（GZK-2017-10）；甘肃省科技厅创新基地和人才计划（18JR3RA196）

杜小正，E-mail：lz-duxiaozheng@163.com

（2019-06-10）

（2020-06-10；编辑：梅智胜）