神经心理学量表评估无创性物理治疗加用多奈哌齐干预治疗失语症恢复期的疗效

付 婧，李素萍，余 茜，肖 军，李亚梅，曲 萌

(1.四川省医学科学院·四川省人民医院 a.康复科，b.神经内科，四川 成都 610072；2.成都市新都区人民医院神经内科，四川 成都 610500)

目前，我国约有42%的脑卒中患者长期存在言语障碍的问题，极不利于患者及家属回归正常的家庭生活[1]。迄今为止，言语训练在脑卒中后失语症患者的治疗中占主要地位，但传统疗法需要言语治疗师进行一对一训练，相对耗时费力，且经济费用高。近十年来，计算机辅助失语症治疗虽然得到一定应用，但现仍处在初期发展阶段，需进一步完善[2]。目前，使用药物(如多奈哌齐)治疗失语症是学者们研究的热点[3]，效果仍有争议；在失语症的物理治疗方面，低频重复经颅磁刺激(rTMS)受到广泛关注，研究表明[4，5]：失语症患者的非优势大脑半球受到rTMS无创刺激后，其言语功能将有一定程度的改进。本文采用神经心理学量表观察比较多奈哌齐与低频rTMS单用及联用干预中风后Wernicke失语症恢复期患者的效果，拟探讨最佳方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料2017年1月至2019年5月四川省人民医院神经内科和康复科门诊及住院的60例脑卒中后Wernicke失语患者。纳入标准：①CT或MRI确认为左侧大脑半球的单一病灶；②均为发病后3～6个月；③脑卒中诊断标准：按照中国第四届脑血管疾病会议要求进行诊断；④均为右利手；⑤年龄18～70岁；⑥北京医院汉语失语症检查法[6]判定有Wernicke失语；⑦已取得患者及其家人同意，签知情同意书为证；已通过本院伦理委员会审核。排除标准：①简易精神状况检查法评分(MMSE[7])<10分；②存在重度言语障碍(如缄默症)；③患者生命体征的各项指标不稳定；④存在视、听觉障碍；⑤精神疾病及痴呆患者；⑥正在进行言语治疗或同时在服用其他改善言语功能的药物；⑦安置起搏器等电子装置或其他金属材质异物；⑧有颅骨缺损者。按随机数字表法分为三组各20例，三组基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。研究期间，任何合并用药保持不变。三组患者入组前(即发病后3月内)均已在我科室进行有针对性的“每天1小时，每周5天”的个体化言语训练治疗及相应药物治疗改善言语功能。

表1 三组基线资料比较

1.2 方法前16周，联合治疗组与多奈哌齐组单用多奈哌齐进行干预，安慰剂组只用安慰剂治疗；第16～20周，联合治疗组和安慰剂组均使用低频rTMS进行治疗，多奈哌齐组继续单用药物干预。在治疗第16、20周进行组间比较及联合治疗组自身比较。药物治疗：所有患者前4周每天口服一片5 mg多奈哌齐或安慰剂；第5周以后，药物剂量增加为每日两片；由非盲的药师将药物随机分配至患者容器中，三组患者的口服片剂均用相同薄膜包衣设盲。参与研究者、患者及看护人员不能通过药物外观或其他信息来确定药物分配情况。研究期间，患者未使用其他改进语言功能的药品。低频rTMS：本研究使用Super Rapid经颅磁刺激仪；“8”字形线圈直径70 mm；选择右侧大脑半球颞上回为刺激中心点[8]；刺激频率为1.0 Hz；刺激量为每个序列20次脉冲，每个序列间隔2 s；每日1200脉冲；强度根据患者年龄、病情、耐受度调整为90%的运动阈值；共治疗2个疗程；每周5次，10次为1个疗程。详细记录治疗时有无不良反应，并积极处理(如脑出血、癫痫等情况)。

1.3 观察指标①汉语失语症检查法重点评分项目：听语理解和阅读理解80分，系列语言10分，命名10分，复述10分。记录治疗前、治疗第16周、第20周所有患者分项得分，并记录总分。②安全性评价：多奈哌齐服用时观察是否出现血生化异常等；低频rTMS干预过程中观察是否出现头痛、听力下降等新发症状，对比治疗过程中各项检验检查项目。

1.4 统计学方法采用SPSS 17.0统计软件分析数据。计量资料以均数±标准差表示，比较采用重复测量数据的方差分析及LSD-t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

因2例患者(多奈哌齐组和安慰剂组各1例)入组后于第一阶段失访，故统计样本调整为58例患者。

2.1 三组汉语失语症检查法单项及总评分比较第16周，联合治疗组与多奈哌齐组理解单项评分高于安慰剂组。第20周，与多奈哌齐组及安慰剂组比较，联合治疗组理解单项改善更明显(P<0.05)。组内比较，三组理解单项均较基线改善显著，见表2。第16周，联合治疗组与多奈哌齐组失语总评分高于安慰剂组。第20周，与多奈哌齐组及安慰剂组比较，联合治疗组改善更明显(P<0.05)。组内比较，三组均较基线改善显著，见表3。

表2 三组汉语失语症检查法各项评分比较 (分)

表3 三组汉语失语症检查法总评分比较 (分)

2.2 治疗安全性评价三组均未出现严重不良反应。联合治疗组1例患者出现失眠，未行特殊处理，2天后缓解。

3 讨论

失语症的发病原因为大脑相应部位病变所导致的语言功能受损[9]。Wernicke失语症是因优势半球颞上回Wernicke区及听觉联络区受损所致，听理解及阅读理解均问题较大。本文选用脑卒中后3～6月的Wernicke失语患者，是因为脑卒中后3～6月为失语症患者言语功能恢复的平台期，可以避开前3个月自行恢复期，从而更好地探讨多奈哌齐和低频rTMS对中风后失语症患者的治疗效果。

本研究结果提示，多奈哌齐和低频 rTMS联合应用的效果优于单独多奈哌齐的作用。国内外相关研究表明 rTMS对治疗脑卒中后失语症患者具有一定的有效性[10]，在前期的研究中也已进行过相似处理[11]，证明 rTMS对治疗中风后失语症有一定效果。推测20周末多奈哌齐与 rTMS联合治疗组患者治疗效果较前16周改善更为明显的原因可能为药物与 rTMS均有改善作用，而多奈哌齐放大了 rTMS引发的学习作用；即多奈哌齐增强了rTMS诱发的脑神经的可塑性，这种重要作用与学习过程中乙酰胆碱能作用的增强可能有关。

分析单独使用多奈哌齐或联合低频rTMS进行治疗能使脑卒中后Wernicke失语患者言语功能好转的可能原因如下：多奈哌齐是一种使用较为普遍的乙酰胆碱酯酶抑制剂[12]。乙酰胆碱(Ach)具有皮质调节的作用，能增强突触可塑性，从而改善注意、记忆力等[13]。Ach的增减可影响相应神经的活跃性，在脑卒中发生后，Ach的数量减少，使得胆碱能神经冲动传递减少[14]，从而出现大脑皮质及皮质下血管损害后的言语及认知功能障碍。多奈哌齐降低胆碱酯酶活性，减少Ach的分解，提高Ach在相应部位的浓度，使得胆碱能传递作用得以改善，从而加快与言语相关的学习记忆编码过程中的信息处理速度，从而使得失语症患者言语功能得到改善。研究表明：刺激大鼠基底前脑的胆碱能纤维，大脑皮层的相应区域血流灌注将增加，表明胆碱能刺激对脑保护有直接的作用，可通过激活神经元型一氧化氮酶来扩张脑实质小动脉，从而增加脑局部血流灌注[15]。因此推测：多奈哌齐可能有益于增加中风后病灶周边血流灌注，使神经网络结构得以重建，从而使患者的语言障碍得以改进。

目前国内外有关低频rTMS治疗失语症原理，主要倾向于[16]：当非优势半球受到低频rTMS作用时，其激活状态将减弱，从而有利于优势侧大脑半球结构和功能重塑，促使患者言语功能的恢复。如Belin等[17]的研究中，使用高频rTMS激活右半球相应区域，这些区域激活后并未对患者言语障碍的恢复起到积极作用，反而可能起到相反作用。Castel-Lacanal等[18]分别采用rTMS治疗中风后各种类型失语症患者，经治疗后患者言语功能改善较明显。大多数研究表明：低频rTMS是安全的，偶有个别患者会出现头部不适等。如患者出现头痛等不适，应用镇痛剂后可以缓解[19]。

综上所述，多奈哌齐联合低频rTMS干预失语症有一定效果，且安全性尚可。但两者联合作用时，多奈哌齐的最佳剂量、经颅磁刺激的最佳刺激部位、最佳刺激频率等问题有待进一步多中心、大样本研究探讨。