肺栓塞患者血清N末端脑钠肽前体、D-二聚体、内皮素1水平变化及临床意义

王学凤，唐添祥，李俊华，刘 英，阿衣石布，朱 倩

(1.四川省凉山彝族自治州第二人民医院呼吸内科，四川 西昌 615000；2.武警重庆总队医院重症医学老年科，重庆 404100)

肺栓塞是因血栓堵塞肺动脉系统导致的一组疾病或临床综合征，临床发病率为1%～1.5‰[1]。目前因急性肺栓塞梗死及后续严重并发症是导致患者病死率较高的原因，肺动脉栓塞后引起肺动脉收缩，肺动脉压力增高，进而诱发右心功能不全及急性循环衰竭[2]，若出现这一症状，患者多预后较差，因此，早期识别右心功能不全对于急性肺栓塞病情危险分层及治疗方案的制定具有重要指导意义。脑钠肽(BNP)是临床常见的心功能指标，具有对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的缩血管作用、抑制交感神经兴奋等作用，在改善及延缓心肌重构中发挥重要作用，N末端脑钠肽前体(NT-ProBNP)是脑钠肽的前体物质，其水平可反映患者血清BNP水平[3]。肺栓塞发生后，机体可出现一系列生理病理改变，如抗凝血系统激活、内皮细胞损伤及内分泌调节失调等，D-二聚体是具有纤溶活性的物质，可被作为反应机体高凝状态及血栓形成的预测因素[4]；内皮素1(ET-1)是血管活性物质中维持血管张力的重要因子，是迄今为止发现的最强内源性血管收缩因子，既往动物实验表明，肺栓塞后可发生ET-1及D-二聚体的升高[5]。本研究以肺栓塞患者作为研究对象，分析血清NT-Pro BNP、D-二聚体、ET-1水平变化及其与患者病情严重程度的关系，旨在为肺血栓栓塞病情评估、危险分层提供一定指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料2014年2月至2019年5月四川省凉山彝族自治州第二人民医院收治的95例急性肺栓塞患者，纳入标准：①发病至就诊间隔时间<24 h；②经选择性肺动脉造影、超声心动图和/或肺动脉增强CT等影像学检查提示肺动脉栓塞；③临床资料完整，对本研究知情并签署同意书。排除标准：①合并冠状动脉粥样硬化心脏病、左心功能不全、心房纤颤、心肌梗死等心功能疾病者；②存在慢性阻塞性肺疾病者、慢性肾功能不全、糖尿病等慢性疾病者。男52例，女43例，年龄35～74岁[(56.24±10.21)岁]。参考2011年美国心脏学会发表的指南[6]进行危险度分层，分为高危组(18例)、中危组(43例)及低危组(34例)。另择同期我院查体的50例健康成年人作为对照组，男32例，女18例，年龄28～75岁[(54.56±10.13)岁]。两组患者性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法所有患者入院后均采集外周静脉血，离心分离血清。采用德国罗氏诊断公司全自动电化学发光免疫分析仪及其配套检测试剂盒测定血清NT-Pro BNP水平；采用免疫比浊法及美国Instrumentation Laboratory公司生产的D-二聚体试剂盒测定血清D-二聚体水平；血清ET-1采用酶联免疫吸附法进行测定，试剂盒购自美国GBI生物技术有限公司，实验操作均严格按照试剂盒说明书进行操作。入院后高危组患者给予溶栓序贯抗凝治疗，中危、低危组患者给予抗凝治疗，随访统计患者预后情况(好转出院/死亡)。

1.3 统计学方法采用SPSS 19.0统计学软件分析数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用t检验，多时间点比较采用重复测量数据的方差分析；绘制ROC曲线评价各血清学指标预测患者预后的价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺栓塞组与对照组血清NT-Pro BNP、D-二聚体、ET-1水平比较与对照组比较，肺栓塞组血清NT-Pro BNP、D-二聚体、ET-1水平升高(P<0.05)。见表1。

表1 肺栓塞组与对照组血清NT-Pro BNP、D-二聚体、ET-1水平比较

2.2 不同病情严重程度肺栓塞患者血清NT-Pro BNP、D-二聚体、ET-1水平比较高危组血清NT-Pro BNP、D-二聚体、ET-1水平高于中危组、低危组，中危组各指标水平高于低危组(P<0.05)。见表2。

2.3 肺栓塞患者治疗前后血清学指标变化情况治疗后，肺栓塞患者血清NT-Pro BNP、D-二聚体、ET-1水平显著降低(P<0.05)。见表3。

表3 肺栓塞患者治疗前后血清学指标变化情况

2.4 不同预后肺栓塞患者血清NT-Pro BNP、D-二聚体、ET-1水平比较入组患者均获得治疗及随访，好转出院者85例，死亡者10例。死亡组血清NT-Pro BNP、D-二聚体、ET-1水平高于存活组(P<0.05)。见表4。

表4 不同预后肺栓塞患者血清NT-Pro BNP、D-二聚体、ET-1水平比较

2.5 血清NT-Pro BNP、D-二聚体、ET-1水平对肺栓塞患者预后的预测价值血清NT-Pro BNP、D-二聚体、ET-1水平预测患者死亡的曲线下面积为0.832、0.810、0.751，血清NT-Pro BNP预测效能最高，当其截点值为1145.07 pg/ml时，约登指数最大，此时诊断敏感度及特异度分别为100%、60.00%。见图1、表5。

2.6 血清NT-Pro BNP、D-二聚体、ET-1水平联合对肺栓塞患者预后的预测价值NT-ProBNP联合D-二聚体、NT-ProBNP联合ET-1、D-二聚体联合ET-1及三者联合预测肺栓塞患者预后的曲线下面积分别为0.907、0.882、0.845、0.916，其中三者联合预测价值最高。见图2、表6。

图1 血清NT-Pro BNP、D-二聚体、ET-1水平预测患者死亡的ROC曲线

图2 血清NT-Pro BNP、D-二聚体、ET-1指标联合预测患者预后的ROC曲线

表5 血清NT-Pro BNP、D-二聚体、ET-1水平对患者预后的预测效能

表6 血清NT-Pro BNP、D-二聚体、ET-1指标联合对患者预后的预测效能

3 讨论

急性肺栓塞临床表现无特异性，可出现血流动力学异常、猝死表现，也可无明显症状，急性肺栓塞的治疗以早期解除栓塞为关键，早期诊断并进行病情的评估，给予有效的治疗对于患者预后相当重要。

BNP/NT-Pro BNP是临床常见的反映心肌功能的指标，BNP由心室肌细胞扩张或受压力负荷时所分泌的肽类物质，具有利尿排钠、舒张血管等作用[8]。研究表明在机体正常状态下BNP分泌较少，当心室负压加重时，可出现其应激性升高以改善降低心室负荷的作用[7]。既往研究[9]将其作为预测右心功能不全及损伤程度的生物标记物，在心功能疾病方面的诊断及病情评估有较高的应用价值。急性肺栓塞患者作为一种血管性疾病，其发生也可引起心室功能的改变，肺栓塞发生后，肺动脉堵塞状态使肺血管床有效输出减少，循环阻力增加，引起肺动脉高压及右心室壁张力升高，心室肌负荷加重，促进BNP合成释放增加[10]。本研究结果显示与对照组比较，肺栓塞患者血清NT-Pro BNP升高，且其升高幅度与病情严重程度、预后相关，提示血清NT-Pro BNP水平可一定程度反映肺栓塞的发生及病情的严重程度，与Joana等[11]研究结果类似。

D-二聚体是纤维蛋白单体活化因子交联后经纤溶酶水解产生的特异性降解产物，是纤溶过程的特异性标记物。肺动脉血栓形成后，血浆中为纤维蛋白原可在凝血因子的参与下形成稳定的纤维多聚体，拦截血液中形成的血栓；而纤溶系统被激活后，纤维多聚体可形成多种活性碎片，D-二聚体便是其中一种[12]。D-二聚体的半衰期约为8 h，正常成年人仅能检查到少量的D-二聚体，但当机体处于高凝状态时，D-二聚体可出现明显升高，既往研究[13]表明，D-二聚体诊断急性肺血栓栓塞的阴性预测值接近100%，本研究结果与其类似。另外，本研究结果显示D-二聚体也与患者严重程度及预后相关，危险程度越高、预后越差的患者D-二聚体水平更高，这一结果进一步证实其水平可能作为病情评估及预后的参考指标。

ET-1是一种具有促进血管收缩、支气管收缩的活性物质，其对肺血管尤其是肺阻力血管有极强的收缩能力。呼吸系统中气道上皮细胞、内皮细胞、肺泡吞噬细胞均为内皮素的合成场所，在肺栓塞发生后，栓子机械阻塞作用直接影响呼吸及循环机能；另一方面，栓子在肺血管内移行，损伤血管内皮细胞，导致肺血流动力学稳定，发生内皮细胞结构的功能障碍，从而释放出大量收缩性介质以收缩血管，调节肺循环阻力及压力。除缩血管作用，ET-1也可激活血小板，进一步损伤血管内皮细胞，促进血管微血栓的形成，进一步加重肺栓塞及肺动脉高压的程度。本研究中肺栓塞患者出现ET-1水平升高，且其水平与肺栓塞程度相关，符合既往报道[14]的作用机理。

血清NT-Pro BNP、D-二聚体、ET-1水平与患者病情、预后相关，可为早期预测患者预后提供一定参考。本研究对三者预测患者预后的效能进行分析，结果显示，血清NT-Pro BNP、D-二聚体、ET-1水平预测患者死亡的曲线下面积为0.832、0.810、0.751，提示三者均对肺栓塞患者预后有较好的预测价值。既往有部分研究开展了指标单独或联合预测肺栓塞患者预后预测价值的研究，马腾等[15]开展的一项研究证实血清NT-Pro BNP预测急性肺栓塞合并右心功能障碍患者预后的曲线下面积为1.00，其诊断的最佳截点值为554 pg/ml；本研究中诊断曲线下面积及截点值均与其研究存在一定差异，分析其原因可能与纳入对象、治疗方式及指标检测方法不同所致。除单独诊断，本研究进一步对各指标联合预测的效能进行分析，结果显示两者联合及三者联合后预测患者预后的曲线下面积均较高，提示联合检测这些指标可为临床预后提供更好的指导作用。因本研究样本量较少，可能造成较大的样本量误差，因此仍需进一步扩大样本量进行分析。

综上所述，肺血栓栓塞患者伴有血清NT-Pro BNP、D-二聚体、ET-1水平的升高，且其水平与患者病情严重程度及预后相关，临床可将其单独或联合用于预测患者预后。