新生儿ABO溶血病并发新生儿坏死性小肠结肠炎的高危因素分析

汪 瑜，李占魁，张 莉，于西萍

(西北妇女儿童医院新生儿科，陕西 西安 710016)

新生儿ABO溶血病(ABO hemolytic disease of the newborn，HDN)是早期新生儿高胆红素血症的主要病因，严重病例可发生胆红素脑病甚至死亡[1]。近年来有研究证实，HDN治疗中易并发新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis in neonates，NEC)，加重患儿病情，延长住院天数，增加住院费用[2]。有研究表明，静脉应用丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin G，IVIG)在减少HDN患儿胆红素脑病发生的同时，也可增加NEC的发病率[3-5]。目前HDN并发NEC的高危因素并不明确，IVIG是否为独立危险因素尚无定论，本研究拟通过大样本的回顾性研究，深入分析HDN并发NEC的相关风险因素，为临床提供指导建议，降低NEC的发生率，提高HDN的治疗效果，从而改善HDN群体的生命质量。

1资料与方法

1.1一般资料

通过HIS系统，按照一定的纳入排除标准，收集西北妇女儿童医院新生儿科普通病区2015年4月1日至2019年2月28日期间，第一诊断为HDN的住院患者共817例。纳入标准：①母儿血清学溶血检查符合HDN诊断标准：母亲为O型血，患儿为A型或B型血，同时新生儿合并黄疸临床表现、患儿血清学检查提示直接抗人球蛋白试验阳性或抗体释放试验阳性；②首诊及治疗均于我院完成。排除标准：①患儿合并 Rh血型不合、红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷症、自身免疫性溶血等可能造成新生儿溶血形成的疾病；②入院3天内自动出院或死亡的新生儿。所有研究对象的监护人均知情同意自愿参与研究。

1.2研究方法

1.2.1分组

所有入组病例根据病程中是否并发NEC分为NEC组和非NEC组，其中NEC组60例，非NEC组757例。NEC组中ⅠA期0例，ⅠB期9例，ⅡA期43例，ⅡB期8例，Ⅲ期0例。所有NEC患者均符合《实用新生儿学》诊断标准，均采用内科保守治疗治愈出院，预后良好。

1.2.2资料收集

记录患儿及母亲的资料，①出生史：性别、胎龄、出生体重、孕产史(是否首次分娩)、分娩方式、羊水污染等；②产科合并症：包括妊娠合并高血压、妊娠期糖尿病等；③患儿入院合并症：贫血、感染、酸中毒等。

1.2.3治疗方法

①所有患儿均采取蓝光光疗照射退黄措施；②其他措施：IVIG(静脉输注，每次0.5～1.0g/kg，每日1次，持续2～3日)、换血治疗、静脉营养、口服益生菌等。

1.3统计学方法

采用SPSS 22.0版本进行统计学分析。计数资料用例数(n)和百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，多因素分析采用Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组HDN患儿出生史及母亲产科合并症的比较

两组患儿分娩方式、孕产史、合并羊水污染方面差异有统计学意义(均P<0.05)，性别、胎龄、出生体重、胎膜早破、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 HDN患儿NEC组与非NEC组出生史及母亲产科合并症的比较[n(%)]

2.2两组HDN患儿入院合并症的比较

两组患儿在合并贫血、低钾血症方面差异有统计学意义(χ2值分别为38.628、10.797，均P<0.05)，而在感染、颅内出血、代谢性酸中毒、先天性心脏病方面差异没有统计学意义(均P>0.05)，见表2。

表2 HDN病患儿NEC组与非NEC组入院合并症的比较[n(%)]

2.3两组HDN患儿治疗措施的比较

两组患儿治疗措施方面，使用IVIG、红细胞悬液、抗生素、益生菌等方面差异有统计学意义(均P<0.05)，而在使用换血疗法、白蛋白方面没有显著性差异(均P>0.05)，见表3。

表3 HDN病患儿NEC组与非NEC组治疗措施的比较[n(%)]

2.4两组HDN患儿多因素Logistic回归分析

以上述单因素分析有统计学意义的变量为自变量，以HDN患儿是否并发NEC为因变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，剖宫产、贫血、使用IVIG为增加新生儿ABO溶血病并发NEC的高危因素，其OR值及95%CI分别为3.681(1.843～7.355)、3.568(1.802～7.065)、3.861(1.960～7.605)，服用益生菌为新生儿ABO溶血病并发NEC的保护因素，其OR值及95%CI为0.738(0.472～0.982)，均P<0.05，见表4。

表4 HDN患儿NEC组与非NEC组多因素Logistic回归分析

3讨论

新生儿ABO溶血病是母婴血型不合引起的一种免疫性溶血，临床表现为新生儿早期黄疸和贫血。若未能早期发现及时治疗，会导致严重高胆红素血症，病情严重者会并发胆红素脑病，后者是导致儿童伤残的重要原因之一，严重影响新生儿的生存质量。近年来临床报道显示，HDN治疗过程中，NEC时有发生[2]。本研究通过对817例HDN患者NEC发生情况的回顾性研究，从出生史及母亲产科合并症、患儿并发症及治疗措施等方面，评估分析并发NEC的风险因素。结果发现，HDN患者母亲非首次分娩史、剖宫产、出生羊水污染、合并贫血、低钾血症、使用丙种球蛋白、使用益生菌等方面组间差异有统计学意义，进一步Logistic回归分析显示，剖宫产、贫血、使用丙种球蛋白为增加HDN并发NEC的危险因素，服用益生菌为保护因素。

3.1出生史方面高危因素

本研究发现，NEC患儿母亲2次以上妊娠者发病率较高，源于母亲多次妊娠和分娩，体内高效价IgG水平发生的概率也较高。剖宫产分娩HDN患儿发生NEC概率偏高，本研究与以往研究结果基本一致[6]。剖宫产后，母亲血清泌乳素水平明显低于顺产，导致其开奶延迟，生后3天内尤为显著[7]，这造成了母亲剖宫产后的新生儿水分、乳汁摄入相对于顺产后新生儿明显不足，而早期喂养能促使肠道多种激素释放，促进新生儿胃肠道的发育及功能成熟，有利于胎便尽早排空，减少肠肝循环[7-8]。

3.2合并症方面高危因素

本研究单因素分析发现新生儿合并贫血、低钾血症会增加HDN并发NEC的概率，与以往研究一致[8-9]。HDN由于红细胞破坏溶解，会释放出大量红细胞素、腺嘌呤核苷二磷酸和磷脂类凝血活酶类物质，前者作为血小板激活剂，促进血小板集聚，引发血小板释放反应；后者可以浓缩局限多种凝血因子，促成凝血酶大量生成，导致内源性凝血。它们共同导致血小板粘附及内源性凝血。新生儿贫血，无疑会加重胃肠粘膜的损伤，促进血栓形成，从而增加NEC的发生。正常新生儿生后初期血清钾较高，HDN患儿早期由于溶血反应导致红细胞破坏增多，血钾浓度增高，呈高钾状态。如检测到患儿血清学结果显示为低钾血症，则需高度警惕。低钾血症常会出现腹胀、肠鸣音减弱及胃内容物潴留等表现，严重者会引起中毒性肠麻痹等症状[10]，因此会加重NEC的发生概率。

3.3丙种球蛋白与并发NEC分析

本研究表明，IVIG的使用与NEC发生呈正相关。IVIG高黏度易形成血栓、可提升多种细胞因子表达，加上HDN本身的病理生理特点，以及密集的光疗、肠道发育不成熟等因素，会大大增加NEC的发生概率[11-12]。IVIG高黏度易形成血栓，血栓形成常发生在输注IVIG后3天内。由于HDN患儿的IVIG使用多在出生后的最初数天，因此其促血栓形成的作用加重了刚出生新生儿自身的生理性高凝状态，从而增加了新生儿小肠血栓形成的危险，可能导致NEC的发生。此外，IVIG可提升多种细胞因子表达，如促进NO合成酶的基因表达，加快炎症因子如白介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-(tumor necrosis factor-，TNF-)及IL-8的合成，TNF-α可增加内皮素A型受体(endothelin type A receptor，ETA)和内皮素1(endothelin-1，ET-1)表达，两者均是收缩血管受体。因而，NO、ET-1及TNF-α的相互协同作用可导致血管紧张度的改变，封闭网状内皮系统，而抗炎或促炎细胞因子浓度与NEC的临床分期及肠道菌群丰富度密切相关[13-14]。另外，HDN本身的病理生理可促发内源性凝血及血小板黏附，可使其血液黏滞度提高，增加新生儿小肠血栓形成的危险及血管紧张度的改变，从而可引起肠系膜缺血、肠管扩张、肠黏膜坏死、肠道细菌过度生长及移位，导致NEC的发生[15]。

3.4益生菌为保护因素

本研究显示，益生菌的应用为HDN患儿并发NEC的保护因素。其作用机制可能包括：①为肠道提供必需的营养，从而大大地抑制了致病菌的繁殖速度；②可以提高患儿分泌型免疫球蛋白A反应性，进而对于患儿免疫能力的提高起到积极作用；③阻碍致病菌进入肠道黏膜，在肠道表面起到屏障作用；④加强宿主肠道粘膜对致病菌的抵御；⑤通过竞争性抑制，占据某些可能潜在致病菌的结合位点，实现对肠道粘膜的全面保护[16]。

HDN患儿并发NEC，病因复杂，影响因素繁多。本研究通过大样本回顾性研究表明，母亲剖宫产、新生儿合并贫血、使用丙种球蛋白等情况的HDN患者，发生NEC的概率相对较大，应密切观察腹部及粪便情况，及时积极干预治疗，防止并发重症NEC，造成严重不良结局。本研究为回顾性研究，存在回顾性研究固有的偏倚风险；本研究HDN合并NEC的病例数较少，且可能存在一些目前尚未认识到的影响NEC发生的混杂因素需要综合考虑。因此，未来仍需前瞻性、大样本的研究进一步探讨，并进行细胞学、细菌学、生理病理学、分子生物学领域的机理探索，为HDN的安全治疗提供更加坚实的理论依据。