艾滋病合并重症肺孢子菌肺炎289例预后危险因素的回顾性分析

袁 婧， 邓长刚， 李奇穗， 余 庆， 陈耀凯

肺孢子菌肺炎（Pneumocystispneumonia，PCP）是艾滋病患者最常见的机会性感染之一，多发生于CD4+T淋巴细胞计数低于200 /μL的患者，重症病例常表现为急性呼吸困难及严重低氧血症，死亡率可达50%～60%[1-2]。然而，影响此类患者预后的主要因素迄今尚不清楚，也未见关于艾滋病合并重症PCP预后影响因素的临床研究，仅有少数研究提及非艾滋病患者合并PCP死亡原因分析[3-5]，因研究人群存在差异，研究结论是否适用于艾滋病人群尚不得而知。为此，我们回顾性分析289例艾滋病合并重症PCP患者的临床资料，探究影响该类患者预后的风险因素，以便在临床救治过程中做出更好的处置选择。

1 材料与方法

1.1 研究对象

2017年1月－2018年12月重庆市公共卫生医疗救治中心感染科收治的艾滋病合并重症PCP住院患者共289例。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染均经过HIV抗体确证试验证实，艾滋病诊断符合中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组制定的《中国艾滋病诊疗指南（2018年版）》[6]。重症PCP诊断符合以下临床诊断标准[7]：①急性发作性呼吸困难，肺部阳性体征少，或可闻及少许干湿啰音，体征与疾病症状的严重程度往往不相符合；②胸部X线或CT检查双肺弥漫性间质浸润，呈磨玻璃样改变；③动脉血氧分压（PaO2）为 ＜60 mmHg；④血乳酸脱氢酶（LDH）常升高；⑤G试验呈阳性。

1.2 研究方法

通过电子病历数据库检索诊断为“肺孢子菌肺炎”的全部病例，采用Excel表记录发病至入院时间、HIV感染时间、临床表现（发热、体温、咳嗽、呼吸困难）、实验室检查结果[PaO2、白细胞（WBC）、血红蛋白（HGB）、血小板（PLT）、CD4+T细胞计数、真菌G试验、LDH、白蛋白（ALB）]、胸部影像学改变（肺部磨玻璃影是否伴有纤维索条状及网状影改变）、是否启动抗反转录病毒治疗（ART）、是否使用呼吸机治疗等。从全部病例中筛选出符合上述重症PCP诊断标准的病例，根据住院结局（生存或死亡）分析死亡危险因素。

1.3 统计学分析

所有统计学分析均采用SPSS 19.0软件进行。计数资料以频数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验。正态分布的计量资料以平均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料以中位数（范围）表示，组间比较采用非参数检验。采用单因素分析筛选出有意义的死亡相关危险因素作为协变量，以患者是否生存为因变量进行logistic多因素回归分析，筛选独立危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料

共检索到2017年1月－2018年12月收治艾滋病合并PCP患者733例，其中符合重症PCP诊断标准者（PaO2＜60 mmHg）383例，排除合并其他系统感染者63例、病历资料不全者31例，共有289例患者纳入本研究。289例病例中，男214例（74.0%），女75例（26.0%）；平均年龄（48.4±13.4）（18～70）岁，平均CD4+T淋巴细胞计数水平为21（1～160）/μL；30例（10.4%）入院前已启动ART；HIV感染途径包括异性传播（91.3%）、男男同性传播（5.2%）和静脉药瘾传播（3.5%）。

2.2 治疗方法及结局

除常规对症及支持治疗外，所有患者均给予以下治疗措施：①吸氧（氧流量4～10 L/ min）；②抗P C P治 疗：甲 氧 苄 啶-磺 胺 甲唑（100 mg·kg-1·d-1），共21～28 d；③泼尼松片40 mg，2次/d，连续口服5 d，此后减为20 mg，2次/d，连续口服5 d，再改为20 mg，1 次 / d，口服直至抗PCP治疗结束。无创呼吸机的使用是根据患者及家属的意愿决定，其中有65例（22.5%）患者在上述治疗基础上接受了无创呼吸机辅助通气治疗；无创辅助通气设备采用V60呼吸机，经面罩辅助通气进行治疗。患者采取平卧位（床头抬高30度）或半卧位，用系带将面罩固定于患者面部，松紧适度，以一指为宜。无创辅助通气使用A/C模式，设置参数：吸入氧浓度80%～100%[根据血气分析和血氧饱和度（SpO2）调整，维持SpO2≥90%的最小吸氧浓度 ]，吸气末正压（IPAP） 8～16 cmH2O，呼气末正压（EPAP）6～10 cmH2O；根据呼吸频率节律、氧合指数、血气分析等逐步调节通气参数及给氧浓度，以患者感到舒适为宜；维持SpO2≥90%。289例中107例（37.0%）在住院期间死亡，182例（63.0%）经治疗好转后出院。107例死亡病例中，27例（25.2%）死于入院1周内，40例（37.4%）死于入院后1～2周，40例（37.4%）死于入院2周以后。

2.3 死亡风险的单因素分析

单因素分析结果显示，患者入院时动脉PaO2、外周血WBC和PLT计数、CD4+T细胞计数、LDH水平、肺部磨玻璃影是否伴有纤维索条状及网状影改变、血浆ALB定量水平以及是否使用呼吸机均与病死率显著相关（P＜0.05），而年龄、性别构成比例、临床表现（发热、体温、咳嗽、咯痰）、发病到入院时间、发现HIV到入院时间、是否启动抗HIV治疗、HGB定量水平、HIV RNA定量水平、真菌G试验结果及血清ALT水平与死亡无相关性（P＞0.05）。见表1。

表1 艾滋病合并重症PCP病例死亡风险的单因素分析Table 1 Univariate analysis of predictors for mortality of AIDS patients complicated with severe Pneumocystis pneumonia

2.4 死亡风险的logistic多因素回归分析

将单因素分析结果中有显著差异的指标均作为协变量引入logistic多因素回归分析，以筛选独立危险因素。结果显示，入院时外周血WBC计数升高、PLT计数降低、肺部磨玻璃影伴有纤维索条状及网状影改变、CD4+T细胞计数降低、血清ALB定量、使用呼吸机是影响患者病死率的独立危险因素（表2）。单因素分析结果显示，生存组患者血清LDH水平明显低于死亡组，但在多因素回归分析中，LDH值高低并没有对死亡发生概率产生显著影响（P＞0.05）。

2.5 使用和未使用呼吸机患者的对比分析

单因素和多因素分析均发现使用无创呼吸机会增加患者死亡风险，因使用无创呼吸机治疗组均根据患者及家属意愿决定，故可能存在一定偏倚，为进一步验证该结果是否由治疗前参数差异所致，我们分别对使用无创呼吸机者和未使用呼吸机者的临床资料进行统计分析，结果发现使用呼吸机组入院时LDH定量水平显著高于未使用者，治疗前PaO2明显低于未使用呼吸机组，且使用呼吸机组患者肺部表现除磨玻璃影外还多合并有纤维条索状或网状影改变。见表3。

表2 艾滋病合并重症PCP患者死亡风险的logistic多因素回归分析Table 2 Multivariate logistic analysis of predictors for mortality of AIDS patients complicated with severe Pneumocystis pneumonia hospital mortality

表3 使用与未使用呼吸机患者临床资料比较Table 3 Comparison between patients in terms of non-invasive ventilator use

2.6 使用无创呼吸机治疗患者的预后影响因素

为进一步分析65例无创呼吸机治疗患者的预后影响因素，分别进行了单因素和多因素分析，单因素分析显示患者发热、体温升高及入院后开始使用呼吸机时间对预后有影响。见表4。但多因素分析显示仅有入院后开始使用呼吸机的时间是该类患者预后的影响因素。见表5。

表4 65例无创呼吸机治疗者预后的单因素分析Table 4 Univariate analysis of predictors for mortality in 65 patients with non-invasive mechanical ventilation

表5 65例无创呼吸机治疗者死亡风险的logistic多因素回归分析Table 5 Multivariate logistic analysis of predictors for mortality in 65 patients with non-invasive mechanical ventilation

3 讨论

本研究中，289例艾滋病合并重症PCP患者总体住院病死率为37.0%（107/289），低于早期国外报道的临床数据（50%～60%）[2]，说明本中心对艾滋病合并重症PCP病例有较好的综合救治能力。然而，本组患者病死率仍处于相当高的水平，且六成死亡病例均死于入院2周内，表明重症患者早期诊治效果仍不理想，进一步降低病死率的空间仍然很大。

本组289例患者均存在严重免疫缺陷，CD4+T淋巴细胞均值仅为21/μL。单因素和多因素分析均显示患者CD4+T细胞计数越低，病死率越高，表明CD4+T细胞计数具有预后判断价值。尽管本组全部病例PaO2＜60 mmHg，但PaO2越低者病死率亦越高，即PaO2水平对于重症PCP患者预后判断仍有意义，与Catherinot等[7]研究一致。另外，血浆ALB水平较低、WBC数值较高和PLT数值较低者病死率亦较高，具有一定预后判断价值，可能与晚期艾滋病患者出现恶病质、急性呼吸窘迫导致其全身耗竭及炎性反应加重有关。虽然本组病例血清LDH升高，且死亡组显著高于生存组，但多因素分析结果并未发现血清LDH水平对病死率有显著影响，仅单因素分析结果显示血清LDH水平对病死率有影响。本组资料中有10.4%（30/289）的患者入院时已启动抗HIV治疗，但发现抗HIV治疗对该类患者病死率无显著影响（P=0.966），可能与抗HIV治疗时间较短有关，所有30例接受ART时间均未超过1个月。

本研究还发现接受无创呼吸机治疗患者病死率（70.8%）显著高于未使用呼吸机治疗者（27.2%），单因素与多因素logistic回归分析均显示无创呼吸机使用是艾滋病合并重症PCP患者死亡的危险因素。这个研究结果可解释为：采用机械通气措施者病情较未采用者更为严重，因而病死率更高。为了进一步验证这种可能性，本研究将使用无创呼吸机与未使用无创呼吸机患者入院时情况进行了对比分析，结果发现使用无创呼吸机治疗组患者入院时LDH定量水平显著高于未使用者，且治疗前PaO2明显低于未使用者，与Azoulay等[8]研究结果一致，均显示低氧血症患者预后较差。本研究还发现使用呼吸机治疗组患者入院时肺部除表现为磨玻璃影外，肺叶还呈纤维索条状、网格状改变，病理原因为肺孢子菌在肺泡腔及肺泡间质内大量繁殖、炎性渗出，造成肺间质组织的反复炎症、修复，从而导致双肺小叶间隔增厚，提示PCP病程较长，已进入晚期即纤维化期[9]，是病情进展的重要表现，预后不佳，与本研究数据结论一致。以上结果均提示入院时两组基线参数不齐，使用机械通气治疗组患者入院时病情更严重，故预后较差。因此，我们的多因素分析结果不能证实无创呼吸机的使用会增加艾滋病合并重症PCP患者的病死率。

对于辅助使用呼吸机对该类患者预后的影响国内外也有相关报道，有研究显示机械通气对降低重症PCP病死率有帮助，比如Confalonien等[10]的一项单中心、前瞻性、对照临床试验研究发现，艾滋病/PCP合并呼吸衰竭患者，使用无创呼吸机者在气胸的发生次数、机械通气时间、住院时间和ICU生存率上显著优于有创机械通气者。但也有研究报道机械通气是重症PCP患者预后不良的危险因素之一[11-14]，比如Roembke等[14]对51例PCP患者（21例合并HIV感染，30例未合并HIV感染）研究发现，进行机械通气、HIV阴性者、年龄＞50岁、HGB＜100 g/L、CRP＞50 mg/L和多重感染是生存的负性预测因子。另外，2017年Kotani等[15]通过回顾性分析发现，20例患有重症PCP的非HIV感染者接受机械通气治疗，90 d病死率为20%（4/20），显著低于此前报道的30%～60%（非HIV感染者）。

为进一步分析使用无创呼吸机治疗的艾滋病合并重症PCP患者预后的影响因素，对65例使用呼吸机的患者进行了多因素分析，发现入院后开始使用呼吸机的时间是该类患者预后的影响因素，即入院后较早使用无创呼吸机，患者的预后较好，表明早期使用无创机械通气辅助治疗可提高艾滋病合并重症PCP患者的生存率。除了使用时机外，Curtis等[16]研究还发现机械通气的持续时间也与医院生存率有相关性，报道显示通气不足1周的患者生存率高，超过2周则较低。结合本研究数据和其他研究结果，早期机械通气对于艾滋病合并重症PCP患者的治疗效果较好。

总之，本组289例艾滋病合并重症PCP患者住院病死率仍高达37%，入院时肺部磨玻璃影伴有纤维索条状及网状影改变、CD4+T细胞计数低、血清ALB水平低、外周血WBC计数偏高及PLT计数偏低等因素是预后不良的独立危险因素。早期使用呼吸机可提高该类患者的生存率。然而，本研究为临床病例的回顾性分析，且治疗方法的选择和应用受一些客观及人为因素影响，可能对研究结果产生一定干扰，因此，尚待随机、前瞻性对照研究进一步证实。