双膦酸盐类药物性颌骨坏死的发病机制、临床表现、特殊检查、预防及治疗方法分析

赵悦涛

[摘要] 目的 探讨双膦酸盐类药物性颌骨坏死的发病机制、临床表现、特殊检查方法与防治对策。方法 选择该院2010年1月—2018年12月收治的双膦酸盐类药物性颌骨坏死10例临床资料进行回顾性分析，入选病例为曾使用或正在使用双磷酸盐类药物，且颌骨骨质外露>8周、未接受颌骨放射线治疗者。结果 10例患者出现症状的累及服药时间为10～42个月。病变位置4例左侧上颌骨，4例右侧上颌骨，2例双侧下颌骨。 死骨游离6例，死骨暴露4例。10例患者均合并感染。10例患者均有疼痛、牙龈肿胀、感觉异常、牙槽骨外露症状，部分患者有牙齿松动、脓性分泌物、瘘管形成表现。经颌骨X线检查进一步确诊为颌骨坏死，影像特征显著。10例患者中7例给予保守治疗，3例给予死骨摘除与病变位置刮治术治疗，其中2例治愈，余者病情稳定未进一步恶化。结论 双膦酸盐类药物性颌骨坏死的发生与多因素有关，临床表现主要为颌骨疼痛、牙齿松动、颌骨外露等，部分患者合并感染，该病临床诊断并不难，但临床缺乏较理想的治疗方式，需加强预防，避免疾病发生。

[关键词] 双膦酸盐類药物;颌骨坏死;临床表现;检查结果

[中图分类号] R782          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）09（a）-0070-03

[Abstract] Objective To investigate the pathogenesis， clinical manifestations， special examination methods and prevention and treatment strategies of bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw. Methods The clinical data of 10 cases of bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws admitted to the hospital from January 2010 to December 2018 were selected for retrospective analysis. The selected cases were used or are using bisphosphonates. And the bones of the jaws were exposed for more than 8 weeks， and the patients had not received radiotherapy of the jaws. Results The symptoms of 10 patients involved taking medication for 10 to 42 months. The location of the lesion was 4 cases of left maxilla， 4 cases of right maxilla， and 2 cases of bilateral mandible. There were 6 cases of dead bones free and 4 cases of dead bones exposed. All 10 patients were co-infected. All 10 patients had symptoms of pain， gingival swelling， paresthesia， and alveolar bone exposure. Some patients had symptoms of loose teeth， purulent secretions， and fistula formation. The X-ray examination of the jaw was further diagnosed as osteonecrosis of the jaw， with significant imaging features. Seven of the 10 patients were treated conservatively， and 3 were treated with sequestrectomy and curettage of the diseased location. Of these， 2 were cured， and the rest were stable without further deterioration. Conclusion The occurrence of bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw is related to multiple factors. The clinical manifestations are mainly jaw pain， tooth loosening， and jaw exposure. Some patients have co-infection. The clinical diagnosis of this disease is not difficult， but clinically lack of ideal treatment methods， and prevention needs to be strengthened to avoid the occurrence of diseases.

[Key words] Bisphosphonates; Osteonecrosis of the jaw; Clinical manifestations; Examination results

颌骨坏死是以牙龈肿胀、软组织分泌脓性物质、颌骨暴露、创口迁延不愈、有死骨形成等为典型表现的疾病[1]。頜骨坏死的发生一般包括三类原因，分别是物理性、化学性、感染性，其中以感染性最为常见。双磷酸盐类药物广泛用于防治破骨细胞活性增强所致的骨质降解疾病，如骨髓瘤、骨质疏松症、Pagets病等，其作用机制在于通过抑制羟磷灰石结晶增长、溶解破骨细胞活性，实现减少骨吸收、促进骨重塑的目的[2]。涉及颌骨坏死的双磷酸盐类药物为帕米磷酸、唑来膦酸，故2004年FDA更新了上述两种药物的说明书，加入了可能引发颌骨坏死的相关内容[3]。为了探讨双膦酸盐类药物性颌骨坏死的发病机制、临床表现、特殊检查方法与防治对策，该研究特选取该院2010年1月—2018年12月收治10例双膦酸盐类药物性颌骨坏死患者的临床资料进行回顾性分析，具体报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选择该院收治的10例双膦酸盐类药物性颌骨坏死患者的临床资料，其中男性6例，女性4例，年龄39～78岁，中位年龄（59.5±6.1）岁。根据美国口腔颌面外科协会2009年对双磷酸盐相关性颌骨坏死的诊断标准，入选病例为曾使用或正在使用双磷酸盐类药物，且颌骨骨质外露>8周、未接受颌骨放射线治疗者。服用双磷酸盐类药物的原因：骨质疏松症5例，多发性骨髓瘤2例，乳腺癌骨转移2例，前列腺癌骨转移1例。

1.2  方法

对10例患者的临床资料进行回顾性分析，总结双膦酸盐类药物性颌骨坏死的发病机制、临床表现、特殊检查方法、治疗方法、预防对策。

2  结果

2.1  基本情况

①5例骨质疏松症患者服用Fosamax Plus（70 mg+5 600 IU）1Tab po qw×39 m，出现症状的累及服药时间为14～42个月，1例患者颌骨坏死病变位置为左侧上颌骨，4例患者颌骨坏死病变位置为右侧上颌骨;死骨游离3例，死骨暴露2例;合并非特异性慢性炎症2例，合并放线菌感染2例，合并分歧杆菌感染1例;3例患者有怠性感染症状。②2例多发性骨髓瘤患者服用帕米膦酸二钠60～150 mg/（次·月），先后采用VAD、CTD、PEAD等方案进行化疗，并长期使用沙利度胺;出现症状的累及服药时间为10、34个月，2例患者颌骨坏死病变位置均为左侧上颌骨，死骨暴露，合并放线菌感染;1例患者有怠性感染症状。③2例乳腺癌骨转移患者服用Zometa 15 mg+NS 100 mL iv qm×50 m治疗，出现症状的累及服药时间为20、25个月，1例患者颌骨坏死病变位置为左侧上颌骨（合并非特异性慢性炎症感染），1例患者病变位置为双侧下颌骨（左侧合并放线菌感染，右侧合并革兰式阳性杆菌感染），2例患者均为死骨游离状态，无怠性感染症状。④1例前列腺癌骨转移患者服用Zometa 4 mg+NS 50 mL iv qm×50 m，出现症状的累及服药时间为25个月，颌骨坏死病变位置双侧下颌骨，死骨游离，合并非特异性慢性炎症，有怠性感染症状。

2.2  临床表现

该研究中10例患者均有疼痛、牙龈肿胀、感觉异常、牙槽骨外露症状，7例患者合并牙齿松动，2例患者有持续排脓表现，1例患者形成口腔瘘管。该组10例患者按美国口腔颌面外科医师协会诊断标准可分为2期9例，3期1例。

2.3  特殊检查

双磷酸盐类药物相关性颌骨坏死的临床诊断并不难，患者一旦出现颌骨坏死部位的间歇性钝痛或持续性针刺样疼痛，既往或目前正在使用双磷酸盐类药物，即可进一步检查确诊。在常规口腔检查基础上，可进行X线、CT等影像学检查，观察颌骨骨质影像。不推荐进行坏死骨活检进行诊断。该组10例患者均进行颌骨X线检查，提示有弥漫性骨质破坏表现、牙槽突缺失、周围骨小梁结构紊乱，病变位置死骨与正常骨质界限清楚。

2.4  临床治疗

双磷酸盐类药物相关性颌骨坏死目前尚缺乏理想的治疗方法，临床主要使用创面冲洗、死骨刮除、高压氧等方法治疗，但并无显著差异，多数患者病情经久不愈，故控制该病的关键在于预防。一旦发生双磷酸盐类药物相关性颌骨坏死不可贸然实施治疗，现阶段对该病的处理意见一致认为外科手术或侵袭性措施应予以限制，否则将引起严重后果，如病情进一步恶化等，引发医疗纠纷。该组10例患者入院后给予抗生素加局部双氧水、生理盐水冲洗治疗，清除部分坏死颌骨骨质，给予全身抗感染及支持治疗。10例患者中7例给予保守治疗，包括双氧水、洗必泰含漱，定期更换引流碘仿纱条、高压氧治疗等，患者病情未见显著好转，迁延不愈，死骨暴露存留，1例瘘管形成患者瘘管存留，但患者病情稳定，未进一步恶化。3例患者行死骨摘除与病变位置刮治术，2例患者治愈，1例患者复发经多次病灶刮除治疗后病情稳定。

3  讨论

美国口腔颌面外科医师协会将双磷酸盐类药物相关性颌骨坏死分为3期，第1期为死骨出现、无显著症状和感染情况;第2期为死骨出现伴坏死部位间歇性钝痛或持续性针刺样疼痛，合并感染，可能形成口内瘘管;第3期是死骨出现伴疼痛，合并感染，并伴有一种以上的以下症状：①颌骨病理性骨折、②颌骨坏死部位形成口外瘘管、③下颌骨下缘、鼻旁窦底部骨质破坏;且患者有双磷酸盐类药物服用史或正在服用此类药物，即可考虑为双磷酸盐药物所致的颌骨坏死并发症[4]。对于该病来讲，早期的诊断和治疗非常重要。该病病变早期影像学检查无显著改变，但随着病情发展，影像学检查可见下颌骨或上颌窦底部骨质溶解破坏，故一旦患者主诉符合诊断标准，需进一步进行影像学检查，以尽早确诊[5]。该病目前尚无确切治疗方式，通常第1期患者予以抗生素漱口水保守治疗。第2期患者应予以全身抗感染治疗，辅以抗生素漱口水、常规镇痛治疗，并根据病情酌情进行清创治疗，以控制病变，减轻死骨对软组织的刺激。第3期患者在保守治疗基础上进行清创或截骨治疗。

作为临床治疗骨质疏松等骨质降解疾病的一线药物，双磷酸盐类药物的療效已得到证实和广泛认可，但该类药物引发颌骨坏死尚缺乏统一的治疗方案，故预防十分重要。在应用双磷酸盐类药物前需要进行风险评估，建议患者接受口腔检查，将病灶牙及时拔除，避免引发长期药物治疗所致的颌骨坏死。治疗时尽量选取含氮低效能的药物，并避免静脉给药、避免联用使用两种及以上的双磷酸盐类药物。有研究表明[6]，使用双磷酸盐类药物的时间最好控制在2年，2年后如患者骨病已获得满意效果应考虑停药或减少用药频率。在药物使用过程中，良好的口腔护理和口腔健康监测尤为重要。用药期间需要进行口腔治疗需向医生讲明自身的服药情况，谨慎进行牙体牙髓治疗、种植和拔牙等操作，避免不必要的口腔侵入性操作，并定期进行口腔检查，建议4个月/次。服药期间一旦患者骨吸收倾向减少，可适当减小剂量或调整用药间隔期，预防颌骨坏死。因双磷酸盐类药物半衰期长，停药后仍可能发生颌骨坏死，故停药后也应定期进行口腔随访。一旦发生药物相关性颌骨坏死，尽量采取保守治疗，常规进行口腔修复，谨慎使用刮牙术和大范围软组织处理。

该研究中10例患者均有疼痛、牙龈肿胀、感觉异常、牙槽骨外露症状，7例患者合并牙齿松动，2例患者有持续排脓表现，1例患者形成口腔瘘管。经颌骨X线检查，提示有弥漫性骨质破坏表现、牙槽突缺失、周围骨小梁结构紊乱，病变位置死骨与正常骨质界限清楚。10例患者中7例给予保守治疗，患者病情未见显著好转，迁延不愈，死骨暴露存留，1例瘘管形成患者瘘管存留，但患者病情稳定，未进一步恶化。3例患者行死骨摘除与病变位置刮治术，2例患者治愈，1例患者复发经多次病灶刮除治疗后病情稳定。与龚佳幸等[7]、张学伟等[8]研究者的研究结果相似，龚佳幸等研究中12例骨髓炎患者，手术治疗9例，保守治疗3例：经手术治疗后创面愈合8例，骨暴露处于稳定状态1例;保守治疗患者目前定期换药;张学伟等研究中9例双膦酸盐相关性颌骨坏死患者临床表现包括局部疼痛、间隙感染、拔牙创口不愈合及死骨外露，影像学表现包括骨密度增高、骨膜反应、死骨形成及弥漫性骨质破坏，保守治疗4例、手术治疗5例， 3例长期存在软组织慢性炎症并伴有感染急性发作，其余6例患者痊愈或病情稳定。

综上所述，双磷酸盐类药物性颌骨坏死的防控仍需以预防为主，一旦发生该病需谨慎选择治疗方案，避免给患者带来不良影响。

[参考文献]

[1]  谢新凤，杨万群，黄飚，等.双膦酸盐相关性颌骨坏死的CT诊断[J]. 放射学实践，2018（5）：488-492.

[2]  魏斌，孙国文.双膦酸盐及其相关性颌骨坏死的机制和治疗.国际口腔医学杂志，2016（4）：445-448.

[3]  郭玉兴，王佃灿，王洋，等.二膦酸盐药物治疗乳腺癌骨转移发生颌骨坏死的临床特点[J].北京大学学报：医学版，2016（1）：80-83.

[4]  李萌宇，王绍义.双膦酸盐相关性颌骨坏死的发生机制与风险评估[J].口腔医学. 2017，37（9）：849-853.

[5]  许振起，龙丽，杨楠，等.双膦酸盐性颌骨坏死8例临床分析[J].山东医药，2016，56（2）：72-73.

[6]  潘剑，王杞章，刘济远.双膦酸盐相关性颌骨坏死[J].华西口腔医学杂志. 2017，35（1）：29-36.

[7]  龚佳幸，王慧明. 二膦酸盐相关性颌骨骨坏死的临床分析[J].华西口腔医学杂志. 2016，34（4）：358-363.

[8]  张学伟，刘浩，陈瑞扬，等. 双膦酸盐相关性颌骨坏死9例临床分析[J].中国口腔颌面外科杂志. 2016，14（5）：449-454.

（收稿日期：2020-06-02）