阿片类药物诱发痛觉过敏与术后慢性疼痛的研究进展

夏添

（重庆市沙坪坝区陈家桥医院麻醉科 重庆 401331）

阿片类药物是现代麻醉不可缺少的组成部分，在急慢性疼痛治疗中发挥着不可替代的作用。然而，随着临床应用和基础研究的不断深入，人们发现阿片类物质除了镇痛作用外，还激活了促进机体损伤的机制，导致机体对有害刺激的敏感性增加，称为阿片类药物诱发的痛觉过敏（opioid induced hyperalgesia，OIH）[1]。临床常用的阿片类药物可诱发OIH，疼痛的变化与原发性疾病的进展无关，阿片类药物剂量的增加会加重疼痛。术后慢性疼痛（chronic post-surgical pain，CPSP）是指由手术或外科创伤引起的慢性疼痛，需要比正常组织更长的时间才能愈合[2]，也就是说，引起刺激性损伤的损伤已经愈合，但不能用疾病或炎症来解释的疼痛仍然存在。CPSP 最常见于乳房切除术、截肢术、心脏手术等[4]。随着对OIH 研究的深入，近年来OIH 与CPSP 的内在联系引起了临床工作者的关注。已有研究发现[5]，OIH 可能有助于CPSP 的发展，是CPSP 发展的潜在危险因素。基于此，本文结合国内外文献，对术后OIH 的发生机制及其与CPSP 的关系作一综述。

1.OIH 研究概况

有动物实验和临床研究证实了OIH 现象[3]。OIH 主要有三个临床特征：（1）外界刺激可增加的疼痛感觉；（2）疼痛强度随着时间的推移而增加；（3）疼痛可以扩散到其他区域，而不仅仅是最初的部位。OIH 的特征性表现为痛阈或耐痛阈的降低。OIH 可能与大剂量阿片类药物、长期使用和浓度突然变化有关。OIH 可由临床常用的阿片类药物诱发。瑞芬太尼具有起效快、作用时间短的药动学特点，与其他阿片类药物相比，瑞芬太尼更容易被持续输注诱导。

2.OIH 发生的机制

OIH涉及着复杂的分子生物学机制, 根据目前掌握的资料，阿片类药物作用部位主要在髓上（延髓头端腹内侧区）、脊髓（脊髓背角）和外周（初级传入神经元），OIH 发生发展的可能机制主要包括以下几个方面。

2.1 下行易化系统

下行易化系统主要受延髓头端腹内侧核的调节。阿片类药物作用于延髓头腹内侧核的异核细胞，引起细胞活性改变，通过脊髓外侧束投射释放5-羟色胺，并在脊髓背角神经末梢充当5-羟色胺3 受体，从而刺激脊髓背角神经元并导致中枢敏化[4]。

2.2 中枢谷氨酸能系统

NMDA 受体激活的中枢谷氨酸能途径是诱导和产生OIH 的重要机制[5]，其主要通过激活谷氨酸受体通道亚型n-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体来实现。脊髓背角谷氨酸的突触释放首先激活突触后α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-不同的恶唑丙酸受体和红藻NMDA 受体，Na+进入细胞，细胞内离子浓度变化，细胞内外均加强了去极化，阻断位于 NMDA 受体的电压门控性Mg2+通道，激活NMDA 受体并结合谷氨酸、Ca2+内流，导致脊髓背角神经元突触后反应增强。刘玥等发现脊髓蛋白激酶C 通过调节含R1 亚单位的NMDA 受体磷酸化水平参与瑞芬太尼诱导的大鼠痛觉过敏过程。瑞芬太尼可直接激活NMDA 受体，通过激活δ 受体上调NMDA 受体的功能。这种增强的突触后反应，即中枢敏化的表达，可以引起脊髓背角神经元对阈下刺激的反应，同时对阈上刺激的反应增强，产生OIH[6]。

2.3 内源性神经肽

脊髓强啡肽是一种内源性阿片肽，是一种k 受体配体，具有较强的镇痛作用，然而，随着其浓度增加，强啡肽可引起损伤和疼痛。连续服用β 受体激动剂可以引起体内强啡肽的浓度增加，这被认为是产生OIH 的另一个机制。强啡肽在脊髓和初级传入神经中的浓度增加，可刺激降钙素基因相关肽的释放，从而增加损伤刺激引起的脊髓兴奋性，引起痛觉过敏[7]。

2.4 易感基因

与疼痛相似，OIH 也存在个体差异，儿茶酚胺-O-甲基转移酶（COMT）可调节中枢神经递质多巴胺/去甲肾上腺素水平，影响机体的疼痛反应，Stoetzer 等研究者在健康志愿者中应用瑞芬太尼观察其对重复疼痛刺激的反应，发现COMT 基因多态性（Val158Met）的表达存在个体差异，Met/Met 基因型志愿者更易发生OIH[8]。

3.OIH 与CPSP

CPSP 的发生发展机制十分复杂，严重影响患者术后的生活质量。CPSP 的确切机制尚不清楚。手术引起的神经损伤是CPSP 的基础，外周和中枢致敏在CPSP 的发生发展中起着重要作用。CPSP 在开胸手术中的发病率较高，目前的研究认为其发病机制主要与肋间神经损伤及修复不良、炎症反应和致敏有关。外周敏化是指损伤的感觉神经元对感觉区的正常和阈下刺激反应增强。外周敏化主要表现为原发性痛觉过敏，即损伤区刺激引起的过度疼痛反应。中枢敏化是指在脊髓及以上水平，增强中枢神经系统受损神经元对正常和阈下刺激的反应[9]。在CPSP的发生过程中，术中神经损伤、炎症反应、外周疼痛物质激活蛋白激酶A、蛋白激酶C 和p38 丝裂原激活蛋白激酶信号通路降低了外周神经兴奋阈值，导致外周敏化。外周敏化持续存在，脊髓背角神经元外周接受伤害感受器传入信号的兴奋性增强，在释放兴奋性氨基酸、神经肽和趋化因子后，激活脊髓胶质细胞介导神经元、胶质细胞和调节神经元之间的相互作用，突触后反应逐渐增强，脊髓背角神经元对特定刺激的反应明显增强，其特点是对阈下刺激或阈下刺激的反应增强，导致中枢敏化，从而对损伤区外刺激也能加重疼痛反应。因此，伤害性刺激作用于损伤敏感神经元引起的外周致敏和中枢致敏是慢性疼痛发生的重要病理生理机制。OIH 是外周敏化和中枢敏化的具体表现，其发生机制可能与CPSP 有一定关系。目前对OIH 及术后急性疼痛的临床研究较多，抑制OIH 可有效缓解术后急性疼痛的发生。急性疼痛影响CPSP 的发生和发展。一些研究者认为OIH 可能是CPSP 的潜在危险因素。Perkins 等[10]人发现了OIH可能有助于CPSP 的发展,并将心理、社会、病理生理因素和急性疼痛的严重程度作为CPSP 发展的因素，提示周围神经损伤持续性损伤感觉刺激可导致急性疼痛，在CPSP 的发展中起重要作用。因此，可以认为OIH 与CPSP 之间存在一定的关系，但今后仍需要更多更深入的研究来进一步阐明OIH 与CPSP 的确切关系。

综上所述，OIH 是敏化的表现，敏化可能是CPSP 发生发展的主要机制，因此OIH 和CPSP 可能有一个共同的机制或途径。OIH 在CPSP 发生发展中的具体作用也将是今后该领域研究的重点之一。