经颅磁刺激治疗在改善脑卒中预后中的应用

张宝平 宋国元 卢旺盛( 通讯作者) 侯生魁 王发莲 严作庭

（青海仁济医院神经外科 青海 西宁 810021）

脑血管疾病与心脏病、恶性肿瘤是构成了人类三大致死疾病。近年来，随着我国逐步迈入老龄化社会，因脑血管疾病而死亡的患者数量已经超过了因恶性肿瘤而死亡的患者数量，跃居第一位，随之而来的是脑血管疾病的高致残率。有研究表明，大约有近70%的脑卒中患者会出现功能残疾的现象，不仅增加了家庭的经济压力，而且也给患者本身带来了严重的身体及心理伤害[1]。目前虽然对于脑卒中有多种治疗手段，也取得了一定的成效，但我们仍不能完全治愈脑卒中。因此如何改变脑卒中给患者带来的不良影响，提高卒中幸存者的生活质量，将是我们所要亟须解决的问题。

1.脑卒中后中枢神经系统功能障碍出现的原因

大脑部位的血液流量大约为心脏血液输出量的五分之一，大脑的氧气消耗量占人体全身氧气消耗量的五分之一到三分之一，而大脑本身则不会储存能量，因此一旦大脑出现缺血或者缺氧的问题就会引发严重的反应。发生脑卒中后，中枢神经系统呈现出一系列缺血缺氧性改变。由于缺氧问题所导致的脑部组织形态变化状况主要包括脑部细胞肿胀、细胞坏死或者间质脑水肿。脑细胞缺血缺氧性损害分为2 个时相，第1 个时相称“突触传递衰竭”，其局部脑血流的阈值为20ml/（100g*min）。发生突触传递衰竭的时候脑部的自发电活动会消失，脑部的细胞无法正常工作，但仍有血氧连续进入脑细胞内，只要及时增加脑供血供氧，细胞的功能可以在血氧的促使下恢复正常，此时脑部的损伤具有可逆性。第2 个时相称为“膜泵衰竭”，其局部脑血流阈值为10ml/（100g*min），此时，从毛细血管释放的氧弥散到脑细胞线粒体所需的有效氧分压梯度消失，脑细胞停止获氧，因细胞膜离子泵功能衰竭导致细胞内外例子平衡破坏，脑部细胞的功能损害具有不可逆性的特点。

2.经颅磁刺激的治疗原理

经颅磁刺激是一种可以刺激脑部电活动的治疗方法，其所利用的是导电圈所出现的磁场影响。目前有研究项目发现：经颅磁刺激治疗技术可以调整人体大脑神经递质在传导过程中的一些列反应，修复脑部受到损伤的神经元[2]。同时还有研究发现，重复经颅磁刺激（rTMS）会对脑卒中患者的脑部可塑性造成影响，具体的影响机制为：重复经颅磁刺激通过影响a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体/N-甲基天冬氨酸受体表达，之后对皮质兴奋状态或者抑制平衡功能产生影响，强化神经突触的可塑性；另一种机制是重复经颅磁刺激可以强化脑部刺激区域中神经营养因子的表达[3]。通过上述可能的一些机制，经颅磁刺激技术可在一定程度上调节神经元的电活动，修复受损的神经元（即处于“突触传递衰竭”时期的脑细胞），从而促进卒中后的运动功能的恢复。

3.经颅磁刺激技术的最佳治疗时机

郭铁成等[4]的研究选取家兔36 只，按照随机分组法将36只家兔分为三组，分别为对照组、治疗组以及模型组。对治疗组以及模型组的家兔注射兔子的自体血，进而制作出脑出血的模型，给对照组的家兔注射生理盐水。当治疗组的家兔完成脑出血模型制作后的12h 之后，对治疗组实施重复经颅磁刺激，每天需要进行3 次重复经颅磁刺激；对其他两组不使用重复经颅磁刺激的治疗方法。在完成脑出血模型制作后的12h、3d、7d 和14d，应用1H-MRS 对血灶附近NAA、Cr 以及Cho 等各种化合物的具体含量。其中NAA、Cho 和Cr 分别代表的是N 乙酰天门冬氨酸、胆碱复合物以及总肌酸，属于构成中枢神经系统的基本结构。其研究显示，与模型组比较，治疗组NAA、Cr 含量增加，NAA/Cr 增高，Cho 含量减少，Cho/Cr 降低（均P＜0.01）。Peng H 等[5]的研究发现，当脑缺血的4h 内，胆碱复合物的含量没有发生变化，在24h 之后出现升高的变化，这一变化是因为大脑缺少血液供应和氧气之后，ATP 也随之减少，降低了胆碱激酶和磷酸胆碱胞苷酰基转移酶的活性程度，给胆碱利用造成了一定障碍；当脑缺血的4h 内，总肌酸的含量也没有出现明显的变化，在24h之后出现下降的变化，这一变化是因为缺血后总肌酸出现了摄取障碍问题，或者是因为脑部丢失了较多的总肌酸。叶春林[6]等的研究结果表明，N 乙酰天门冬氨酸以及总肌酸的变化和后期的恢复效果存在一致性的特点，N 乙酰天门冬氨酸的水平越低，则代表预后效果越差，在脑部受伤后对波谱的变化实施动态监测，可以让医生对患者的脑组织具体的修复情况有所了解。结果显示，随着患者接受经颅磁刺激治疗时间的增加，N 乙酰天门冬氨酸、胆碱复合物以及总肌酸的含量，以及三者之间的比值逐渐趋于良好的状况，但是在第3d 后所取得的治疗效果并不明显，作者认为可能是经颅磁刺激会在特定的时间范围内利用细胞的修复功能来促使细胞保护脑部的神经。根据上述相关研究，我们可以推测：经颅磁刺激技术介入临床治疗的时机越早越好（尽量是在脑卒中后24h 内）。在脑卒中早期，通过经颅磁刺激治疗，可以减少NAA 等脑保护性物质的减少，尽早的调动细胞自身修复机制，从而加快卒中后受损脑组织的修复，缩短疾病的治疗周期。在Winters[7]等的研究显示：对于处于脑卒中恢复阶段或者后遗症阶段的患者来讲，应当在患者受到损伤的皮质区使用高频经颅磁刺激来达到激活患者的代偿通路的效果。

4.经颅磁刺激对卒中后肢体功能康复的作用

人体肢体之所以能完成复杂的运动功能，精确的神经调控在其中起着举足轻重的作用。脑卒中后患侧大脑运动皮质区由于减弱了对健侧大脑皮质运动区的抑制作用，导致健侧大脑功能过度活跃，从而打破了双侧大脑半球之间的平衡。而经颅磁刺激技术的工作原理，就是使左右大脑半球重新归于平衡。经颅磁刺激对于卒中后肢体功能障碍患者有治疗效果的前提是刺激区域仍有神经细胞存在。

目前，经颅磁刺激技术对脑卒中后运动功能恢复中的研究主要集中于高频和低频rTMS 分别对于患侧和健侧大脑电活动的影响。朱琳[8]等的研究表明，小于或者等于1Hz 的低频经颅磁刺激可以抑制患者神经细胞以及脑部皮质的兴奋状态，在1Hz 之上的高频经颅磁刺激则可以对神经细胞以及大脑皮质的兴奋状态起到强化的作用。Kim 等[9]的研究内容体现了，利用高频经颅磁刺激对患者受损一侧的脑部组织进行刺激，可以缓解患者的运动功能障碍。并且效能可保持到治疗结束后的3 个月以上。Nowak[10]等的研究则显示rTMS 应用于健侧头部初级运动皮质区，提高了患者的手指运动功能以及患侧的手部抓握能力。以上的结论均基于学者们单一的经颅磁刺激试验，目前仍无明确的研究结果表明是单一的高频rTMS 刺激患侧大脑半球皮质运动区的效果好，还是单一低频rTMS 刺激健侧大脑半球皮质运动区取得的疗效好，或者是二者同时应用疗效更佳。但目前大多数的研究结果均支持经颅磁刺激技术在治疗脑卒中后肢体运动功能障碍中有积极疗效。

5.经颅磁刺激在改善卒中后语言功能障碍中的应用

失语是脑卒中常见的并发症之一，失语也包括多种类型，如传导性失语、Broca 失语、完全性失语以及Wernicke 失语等。失语指的是由于患者的脑组织受到损伤，导致患者丧失原本拥有的语言能力，或出现语言功能障碍的症状[11]。失语发生的原因和患者的失语症状表现类型有关，如患者的额下回后部受到损伤之后，就可以能会出现Broca 失语，如果是颞上回后部受到损伤，则可能出现Wernicke 失语。然而患者的语言区通常存在于患者大脑的一侧，且多数语言中枢系统都位于大脑左侧[12]。故而现今的大多数经颅磁刺激治疗脑卒中后失语的研究集中于低频rTMS 刺激非优势半球。Hu[13]等的研究结果显示：高频rTMS 作用于右侧大脑半球只产生长期效应，而低频rTMS 作用于右侧大脑半球产生即时及长期效应，且低频rTMS 作用优于高频rTMS。另外一些学者的研究表明，对于不同类型、不同严重程度的失语，在不同的区域行rTMS，产生的效果也不一样。目前虽无大样本的实验就上述问题给予准确的答案，但不可否认经颅磁刺激在治疗脑卒中后失语中产生的积极作用。

6.经颅磁刺激在卒中后抑郁患者中的应用

卒中不仅给患者造成身体上的伤痛，也给患者带来极大的心理负担。卒中患者都有不同程度的焦虑、抑郁。在现代医学理论中，将左右前额叶背外侧皮质所引导的情绪感受进行了区分，左侧会促使人产生正向情绪，而右侧则会使人们产生负性情绪。因此，在治疗在脑卒中后出现抑郁症状的患者而言，会根据这一理论选择经颅磁刺激治疗的模式[14]。目前多数学者倾向于在抑郁患者左前额叶背外侧皮质区行高频经颅磁刺激，其结果显示经治疗后不仅可显著改善患者的抑郁症状，同时还能改善生物周期与睡眠质量。经颅磁刺激之所以能在抑郁治疗中产生如此显著的效果，可能与以下机制有关：调节兴奋性/抑制性神经递质含量，增加脑内兴奋性递质含量、增加脑源性神经营养因子的生成与释放、增加脑血流灌注。

7.小结与展望

经颅磁刺激技术应用于脑卒中后遗症治疗后所取得的临床疗效不容忽视，但其中也不乏争议。其争议主要集中于以下几个方面：（1）目前所取得的有限的研究成果均来源于小范围、小样本实验，实验的设计着眼于大的方向，细节问题未详细分类描述，导致其结果说服力欠佳；（2）目前经颅磁刺激技术的禁忌症尚不明确，有可能在我们应用TMS 治疗疾病时出现“顾此失彼”的状况，即改善了某些临床症状的同时又给机体造成我们目前尚未监测到的新的损害；（3）对于脑卒中后同时合并有语言功能障碍、肢体运动功能障碍、抑郁的患者，如何恰当的选择经颅磁刺激的刺激参数、刺激位点等以保证兼顾对多种临床症状同时进行治疗仍有待研究；（4）目前仍没有对于经颅磁刺激治疗有关于最佳治疗起始时间、最佳疗程、最佳治疗频率等的治疗规范，治疗基本凭临床医师的经验。虽然问题多多，但我们相信，在不久的将来，通过大范围的临床实验，我们一定能揭开经颅磁刺激神秘的面纱，从而让经颅磁刺激技术更好的服务于临床。