激光技术治疗增生性瘢痕的思考

蔡 宏，鲍 丽，邹东旭，刘 璇

（北京空军特色学中心皮肤激光医学中心，北京，100142）

瘢痕是正常的创伤后修复过程，但是在异常的伤口愈合过程中，局部组织过度增生而形成增生性瘢痕，表现为高于平面的、形态不规则的、凹凸不平的、充血潮红的、质地坚实的斑块，可伴发瘙痒和疼痛，严重者还可导致功能障碍及美观受损。增生性瘢痕是由创伤产生的异常反应所导致的病理性瘢痕，常局限于创伤局部，一般可持续6个月～2年，随着时间的推移，逐渐可表现为退行性变化，逐渐消退、变软，甚至还可以平复。目前，对于增生性瘢痕的治疗已经提出了多种方法，例如局部皮质类固醇、干扰素、咪喹莫特等药物涂抹，以及手术切除、压力疗法、放射疗法、激光治疗、冷冻手术、硅凝胶及5-氟尿嘧啶(5-FU)[1]，但每种方法都有其缺点和疗效局限性。迄今为止，尚未有最佳的治疗方法，本文描述了增生性瘢痕所采用的激光疗法，并提出自己的观点。

1 增生性瘢痕的发病机制

近年来，随着细胞及分子生物学、瘢痕模型以及组织工程的不断发展，对造成增生性瘢痕的发生发展机制的理解更加全面深入。普遍认为，增生性瘢痕的形成主要与胶原代谢紊乱及细胞外基质（extracellular matrix，ECM）异常积累有关。在增生性瘢痕中，I型胶原蛋白、III型胶原蛋白、弹性蛋白和纤连蛋白等蛋白的水平均显著升高，这些蛋白在形成纤维化ECM环境和基质网络中起着至关重要的作用[2]。此外，基质金属蛋白（matrix metalloproteinase，MMP）与金属蛋白酶组织抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）的动态平衡在正常伤口愈合过程中有着至关重要的作用[3]。MMP与TIMP的比例失调可影响自然伤口的愈合，并导致病理性瘢痕的形成。已经报道显示，MMP-2、MMP-9以及MMP-13主要促进降解增生性瘢痕或瘢痕疙瘩中I、III型胶原[4、5]。瘢痕是经正常创伤修复后的结果，在正常伤口中，新的组织生物合成与细胞凋亡和ECM蛋白重塑介导的降解之间达到平衡。在病理性瘢痕形成过程中，潜在的调节机制功能障碍可能导致持续的炎症，过多的胶原蛋白合成或基质降解不足和重塑。增生性瘢痕也是病理性瘢痕的一种表现形式，其主要特征表现为皮肤组织的增生、成纤维细胞衍生ECM蛋白（尤其是胶原蛋白）的长期沉积以及持续的炎症和纤维化[6]。

瘢痕的发病机制复杂，影响其发生发展的因素众多，目前已知影响因素包括：瘢痕的严重程度、伤口张力大小、伤口有无感染。研究显示，瘢痕越严重，越易复发，可能与创伤性处理（如手术）致使伤口创面缺损面积较大，术后缝合伤口张力较大等因素有关。已知，伤口张力是导致瘢痕形成的重要因素，当张力存在的情况下，促进成纤维细胞增殖、胶原蛋白及细胞外基质合成增加，机体始终处于促使愈合的状态。另外，伤口感染也会影响瘢痕的发生发展。伤口处于感染状态时，易促使幼稚的成纤维细胞发展成熟、胶原蛋白分泌增加，导致感染部位瘢痕的复发。因此，伤口感染史是瘢痕复发的又一影响因素，在创伤性治疗后，应严格进行伤口护理，避免感染。

2 增生性瘢痕的激光治疗

20世纪80年代，Castro 等人通过应用Nd：YAG激光干预瘢痕，发现激光可有效防治病理性瘢痕的发生发展。此后，越来越多的研究人员开始探索使用激光来治疗病理性瘢痕。目前的激光治疗方式主要包括剥脱性激光（CO2激光、Er激光等）和非剥脱性激光（脉冲染料、Nd：YAG、半导体激光等）。

2.1 CO2激光

Mohamed Makboul[7]等人研究探讨了局部CO2激光对增生性瘢痕组织病理学特征和转化生长因子β1（transforming growth factor beta 1,TGF-β1）表达的影响。研究纳入40例增生性瘢痕患者使用CO2分数激光进行治疗，1月/次，共接受4个疗程。使用温哥华疤痕量表（Vancouver scar scale,VSS）、皮肤活检免疫组化等技术评估激光治疗前后的瘢痕组织改变。结果表明，分数CO2激光对于增生性瘢痕的改善明显。表现为激光处理后，表皮厚度显著增加，且角质层也变薄，不规则胶原蛋白带被有规律组织的新胶原蛋白原纤维替换，使真皮胶原正常化。该研究还显示，CO2激光治疗后TGF-β1表达显着降低。已知TGF-β家族是与许多生物学行为（例如细胞增殖迁移、ECM重塑、诱导纤维化、调节其他信号途径等）相关的至关重要的因子[8]。一旦发生损伤，TGF-β在损伤部位释放，并吸引炎症细胞及成纤维细胞沉积[9]。TGF-β家族在人体中主要具有以下三种不同的高度保守亚型，分别为TGF-β1、β2和β3三种亚型。前两种同工型与纤维化有关，不单能够刺激胶原蛋白的合成，还可以防止ECM崩解[10]。因此，分数CO2激光还可通过降低TGF-β1减少胶原蛋白的合成及ECM的沉积，从而达到减轻抑制增生性瘢痕的目标。

2.2 脉冲染料激光（pulsed-dye laser，PDL）

在过去的十年里，多项研究表明PDL可显著且长期改善增生性病理瘢痕[11-13]。多项研究显示了在增生性疤痕中使用PDL的临床可行性。PDL可减少肥厚性瘢痕的体积、改善质感、增加柔韧性、以及减少红斑。此外，瘢痕所引起的瘙痒和疼痛也可得到显著改善。研究表明，PDL治疗瘢痕可抑制成纤维细胞增殖、减少成纤维细胞的数量，同时造成胶原纤维更加松散的排列[14]。尽管瘢痕的发病机制尚未完全清楚，但大多数理论支持血管增生在增生性瘢痕中所起关键作用。PDL可引起光热解，光被血红蛋白吸收，导致凝血坏死的发生[15、16]，组织缺氧促使新胶原蛋白的生成，胶原纤维二硫键发生解离，随后表现为胶原纤维的重排。此外，经PDL处理后，瘢痕组织中肥大细胞增加，这可能是由于组胺对成纤维细胞的作用导致了瘢痕重塑[17]。

2.3 激光联合药物治疗

除单独使用激光治疗增生性瘢痕外，目前大量研究多采用药物联合激光治疗的方案对增生性瘢痕进行改善。研究显示，联合治疗较单一疗法更有助于改善增生性瘢痕。单纯药物治疗，由于皮肤的屏障功能，使得药物不能有效吸收，药物吸收利用率较低；另外激光治疗瘢痕主要通过光热效应促使瘢痕组织修复以及胶原重塑，但过度治疗将导致瘢痕加重等情况的发生。必要的联合治疗可促进瘢痕生理性修复愈合，减少激光治疗能量，降低高能量治疗所导致的色沉增加等并发症的发生概率，提高疗效。

Zhen Zhang等[18]在使用5-FU结合CO2激光治疗肥厚性瘢痕的研究中，探讨了用CO2激光介导的5-氟尿嘧啶在增生性瘢痕组织上的通透性，并评估了此联合治疗对兔耳增生性瘢痕模型的治疗效果和持续时间。研究表明，CO2激光联合5-FU治疗效果显著高于单独使用应用5-FU进行的治疗。原因可能在于CO2激光产生阵列性排列的微小激光束，并通过烧蚀性微观垂直通道在角质层形成致密的微孔通道，破坏皮肤屏障，促使药物更好的渗透作用到瘢痕部位。另一项[19]纳入24例严重的增生性瘢痕病变的研究，探讨了5-FU联合Er YAG激光的疗效，结果显示，与单独使用5-FU治疗相比，联合疗法较5-FU单一疗法更为有效。此项研究中，研究人员也提出联合激光治疗可增加5-FU递送的观点。联合治疗疗效的提升给临床治疗增生性瘢痕提供了又一选择，有望使患者的病变得到更佳改善。

3 讨论

尽管激光治疗增生性瘢痕取得了显著的疗效，但是仅为有限的受控和观察性研究。激光与其他疗法比较是否具有优越性，须进一步实施前瞻性、多中心随机对照研究加以证实。大量研究证实了运用激光治疗增生性瘢痕是安全且有效的，但有研究显示单独使用激光治疗增生性瘢痕的复发率较高。含有激光的联合疗法，如激光作为其他疗法（病灶内皮质类固醇、对苯二酚和5-FU等）的辅助治疗，是否能进一步提高疗效，并降低复发率，有待进一步研究。此外，增生性瘢痕的组织学和细胞生物学的变化，特别是激光作用于增生性瘢痕（包括病理生理学及转化生长因子（TGF-β1、TGF-β3）、血管内皮生长因子（VEGF）等细胞因子的改变）导致的变化，也应进一步探索。将这些变化与疗效相联系，有望使我们在伤口愈合及治疗过程中选择合适的时机使用激光，达到更理想的预防和治疗。另外，新的激光技术也为增生性瘢痕的治疗提供了又一选择，如近年来运用的部分光热解法。