影像学预测乳腺癌患者预后及新辅助化疗反应的研究进展

刘红 鲁海玲 综述 蔡莉 审校

新辅助化疗(Neoadjuvant chemotherapy，NAC)是乳腺癌综合治疗的常用方法之一，已广泛应用于局部晚期乳腺癌(Locally advanced breast cancer，LABC)患者的治疗。对比传统辅助治疗方式，NAC可以降低肿瘤临床分期、提高保乳率并减少对腋窝淋巴结的清扫[1]。研究表明[2]，NAC在提高无病生存期(Disease-free survival，DFS)和总生存期(Overall survival，OS)方面的价值较辅助化疗有多重优势。病理完全缓解(Pathological complete response，pCR)是NAC的最佳结果，也是影响乳腺癌无病生存和总生存的重要因素，与无pCR的患者相比，pCR患者的OS和DFS均有所改善[3]。因此在NAC过程中通过相应的手段评估患者化疗效果以及预测是否达到pCR，对制定和选择下一步治疗方案具有重要意义[4]。已有研究表明乳腺钼靶、超声、PET-CT和MRI等影像检查可用于预测患者预后、pCR状态及评估NAC疗效。本文将系统分析各种检查方法，为NAC乳腺癌患者提供合理的疗效评估手段。

1 乳腺钼靶

乳腺钼靶是诊断乳腺癌的一种常用检查手段，该方法耗费少，无痛苦，对乳腺癌特别是原位癌的诊断具有较高的敏感性。最近有研究表明，钼靶将成为预测乳腺原位癌比较有潜力的替代方法[5]。并且，在乳腺癌从原位癌发展为浸润性癌的过程中，通过钼靶检测乳腺致密程度的变化可早期评估预后[6]。2014年济宁市第一人民医院通过对比368例乳腺癌患者术前钼靶检查及术后病理结果，发现钼靶征象与病理预后因素相关，即边缘模糊肿块和肿物大小(>5 cm)分别与高组织学分级和HER-2阳性有关；边缘清晰的肿块与Ki-67值有关[7]。此外，2015年韩国首尔大学医学院对51例NAC后的女性乳腺癌患者进行钼靶和MRI等检查，结果显示，钼靶评估的肿瘤大小与病理学相关性最差(ICC=0.56)，MRI相关性最好(ICC=0.83)；MRI在预测pCR方面明显优于钼靶[8]。另外一项对196例浸润性导管癌和原位导管癌(DCIS)患者的研究也表明，NAC后钼靶检测出的乳腺钙化程度与残余肿瘤的相关性弱于MRI成像[9]。由于目前关于钼靶在此方面的研究较少，暂时只能通过其肿块影像学特征来预判ER/PR、HER-2、Ki-67的表达状态，进而评估患者NAC反应及预后，但钼靶对于预测pCR仍有较大难度，不如MRI等准确。

2 乳腺超声

临床超声因其方便快捷、成像实时性强等优点普遍用于医学领域，特别是对比增强超声(Contrast-enhanced ultrasound，CEUS)在乳腺癌的诊断与疗效评估中具有极高的应用价值。超声造影剂是在超声成像中用来增强图像对比度的物质。一般为微米量级直径的包膜微气泡，通过静脉注射进入血液循环系统，以增强超声波的反射强度，从而达到超声造影成像的目的。CEUS是在常规超声检查的基础上，通过静脉注射超声造影剂，来增强人体的血流散射信号，实时动态地观察组织的微血管灌注信息，以提高病变的检出率并及时评估肿块大小的变化[10]。以往的研究表明，乳腺病灶在非典型增生、原位癌和浸润性癌的发生发展过程中与血管内皮生长因子表达增加和肿瘤微血管密度增加有关。微血管密度被认为是乳腺癌的一个独立预后因素，一定程度上与组织学分级和增殖活性相关。CEUS增强强度反映病灶血供的丰富程度，与病灶的微血管密度有良好的相关性，提示CEUS可以评估病灶的增殖活性，进而可能预测乳腺癌的预后[11]。目前临床诊疗中，尽管某些乳腺癌患者对治疗有积极反应，但在普通影像学检查中肿瘤轮廓的大小可能不会变化，这是因为NAC后肿瘤的形态学变化通常晚于潜在代谢反应的变化，导致坏死和纤维化的瘢痕与残留肿瘤难以区分，这便使得钼靶等检查方式在NAC疗效评估上颇为受限[12]。而郝秀秀等[13]研究发现，CEUS能够准确显示乳腺癌患者在NAC前后的原发病灶形态、血流信号以及淋巴结变化情况。在与常规钼靶的比较中发现，CEUS还能够充分显示肿瘤血管最末端的血流，提高乳腺癌内部血流的可视化程度，与组织病理MP(Miller-Payne)分级存在显著相关性，因此在疗效评估的准确性与有效性方面较钼靶具有更明显的优势[14]。国外一项研究纳入51例NAC的LABC患者，在基线和手术前收集CEUS的定量数据和肿瘤直径，进行多因素Logistic回归分析和ROC曲线分析。研究发现定量参数峰值(PEAK)、峰值百分比(PEAK%)、峰值时间百分比(TTP%)和直径百分比是pCR的独立预测因子，可用于评估NAC反应及预测pCR[13]。因此，相对于钼靶，CEUS通过检测肿瘤血流灌注及定量数据分析，可以更早期有效地评估乳腺癌对化疗的反应并在一定程度上预测患者预后。

3 乳腺PET-CT

目前，PET-CT已用于评估肿瘤活性的变化，以监测乳腺癌患者对NAC的反应。另外，PET-CT还可无创监测与肿瘤增殖、侵袭性有关的生物学特征，如葡萄糖代谢、细胞增殖和缺氧的情况[15]。恶性肿瘤细胞往往摄取外源性葡萄糖的能力较强，而18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影(Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography，18F-FDG PET)利用这一特点，通过特定区域FDG的浓聚量、注射剂量等计算得出标准摄取值(Standard uptake value，SUV)，进而判断细胞的良恶性。Jung等[16-17]研究结果表明，NAC后达到pCR的患者，其PET-CT检查结果中SUV值变化更明显。FDG半定量指标的最大SUV(SUVmax)作为乳腺癌的预后因素，可预测药物治疗反应和耐药性[18]。特别是在三阴性乳腺癌患者(TNBC)中，NAC两周期后FDG摄取的减少被认为是预测患者较好预后的有力标志[19]。一项研究对26例女性乳腺癌患者术前进行18F-FDG PET-CT、乳腺造影及胸部增强CT检查以监测病灶变化，发现18F-FDG PET-CT较增强CT、乳腺造影更能准确预测预后[20]。另一个值得注意的研究结果是PET参数：包括SUVmax和总病变糖酵解(TLG30%)都是较有力的预测因子[21]。在预测NAC反应方面，TLG显示出比SUVmax更高的灵敏度和特异性[22]。而肿瘤较大、出现腋窝淋巴结转移、组织学分级较高、ER和PR阴性以及Ki-67较高的患者TBR和SUVmax更高[23]。国外一项包括68例LABC患者的前瞻性研究显示，PET-CT获得的纹理变量是预测NAC反应的指标，并且可预测乳腺癌患者的OS和DFS[24]。因此PET-CT可用于预测NAC反应及预后，从而指导临床医生制定或修改患者的治疗方案。

最近一项Meta分析显示，18F-FDG PET-CT在预测NAC反应方面不如MRI准确[25]。18F-FDG PET-CT理论上可发现2 mm的癌灶，但实际上由于空间分辨率低，假阴性率高，检测出微小病灶的可能性小[26]。并且由于其辐射量大，价格昂贵，即使作为评估疗效或筛查手段也难以推广。而PET-MRI作为一种新型的混合成像方式，将MRI与葡萄糖代谢成像的优势结合起来，可以克服这些局限性，有待进一步研究和推广。

4 乳腺MRI

4.1 动态对比增强磁共振成像(Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)

DCE-MRI能详细显示肿瘤和周围组织的结构特征，检测肿瘤血管生成，是乳腺癌最敏感的检测手段。这种技术的原理是利用连续、快速的成像方法，通过获取注入对比剂前后的图像，经过计算分析，得到半定量或定量参数。并以病变组织中的微血管系统为生理基础来评估病变组织的生理性质。与常规MRI相比，此种方式既可获得病灶的形态学特征信息，还可反映病灶的生理性变化情况。一些研究证实了NAC反应与DCE-MRI参数之间的相关性。Jiang等[27]报道速率常数(Kep)在NAC的第一个周期后似乎可以预测治疗反应。Tudorica等[28]提出NAC一个周期后获得的容量转移常数(Ktrans)和Kep是较好的早期预测病理反应的指标。此外，2008年国外一项研究纳入38位女性乳腺癌患者，在她们接受NAC第三周期时行乳房MRI检查，并进行动态对比增强、弥散加权成像和T2加权成像。最后分析患者疾病特异性生存期(DSS)、组织病理学残余癌负担(RCB)类别和无复发生存期(RFS)等指标，预测乳腺癌患者化疗反应及预后。结果显示，通过DCE-MRI检测的平均血浆流量、平均通过时间和肿物大小分别与DSS、RCB分级、RFS值相关。说明DCE-MRI在早期预测预后、化疗反应及pCR方面具有很高的准确性[29]。

4.2 MR扩散加权成像(Diffusion weighted imaging，DWI)

DWI是目前唯一能对机体内水分子弥散进行定量分析的无创MR检查方法。自1986年应用于活体后，经过几十年的发展，已被广泛应用于临床各种疾病的诊疗。传统DWI使用的是单指数模型，通过此模型可获得表观扩散系数(ADC值)，用来描述水分子的净移动。正常乳腺组织平均ADC值为(1.700±0.095)×10-3mm2/s，ADC值还可反映肿瘤结构的微环境，如肿瘤细胞、水含量、纤维基质的数量和细胞膜完整性等[30]。近期研究证明，ADC值可替代活检作为检测NAC早期反应的一种生物标志物，并且已被用于鉴定乳腺癌的分子亚型及预测化疗反应。其理论支持在于肿瘤细胞密度高，DWI显示肿瘤的信号强度也高，ADC值低；NAC治疗后，肿瘤细胞密度降低，细胞外空间增大，DWI显示肿瘤的信号强度降低，ADC值相对于治疗前升高[31]。预后较好的乳腺癌亚型ADC值显著高于预后较差的乳腺癌亚型，如Luminal A型乳腺癌患者的ADC值较三阴型高[32]。使用DWI评估残余肿瘤的优势在于无需静脉造影，但这种方式由于精准性不足而没有作为评估标准被广泛应用，如果没有相应的DCE-MRI图像进行相关性分析，DWI可能无法检测残留的微小肿瘤。一项对144例未经过任何手术或化疗的乳腺癌患者数据的回顾性研究表明，在预测病理组织学分级方面，DCE-MRI的准确性较高；而在预测Ki-67的表达方面，DWI优于DCE-MRI，因此，DCE-MRI与DWI均可预测乳腺癌患者预后，且二者结合优于单独的成像，是目前最好的成像方式[33]。

4.3 体素内不相干运动扩散成像(Intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI)

IVIM-DWI是基于DWI发展起来的新技术，可同时反映组织内水分子扩散和微循环灌注情况，比传统DWI更有优势。其参数分别为灌注分数(Perfusion fraction，f)，反映微循环灌注相关弥散在体素内总弥散中所占比例，其大小与血容量相关；弥散系数(Diffusion coefficient，D)指单纯水分子扩散；灌注相关弥散系数(Pseudodiffusion coefficient，D*)代表毛细血管灌注相关的扩散系数[34]。国内一项研究对152例乳腺癌患者进行回顾性分析，发现D值与PR受体、HER-2受体及Ki-67的表达均呈负相关；而D*值与HER-2表达阳性呈正相关。Luminal A型乳腺癌的D值最高，三阴性乳腺癌的D值最低。D值与PR受体、HER-2受体及Ki-67的表达有一定的相关性；并且D值在区分不同分子亚型乳腺癌方面具有潜在的价值，因此可预测预后[35]。Kim等[36]应用IVIM-DWI对46例Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者NAC效果进行了评估，将病人分为pCR组和非pCR组。运用全肿瘤直方图分析获取ADC值和IVIM参数(D值和f值)。得出结论为在pCR组中的ADC值或D值的增加值明显高于非pCR组，ADC值或D值可用于预测乳腺癌患者对NAC的反应。据报道，NAC后pCR组的f值显著降低，并且随着化疗过程中微血管结构减少，f值会更大程度降低[37]。预示IVIM中的f值改变可预测乳腺癌病人的预后及评估NAC反应。IVIM作为DWI的一种新技术，可反映组织内水分子扩散和微循环灌注情况，进而鉴别乳腺肿瘤的良恶性，并且在乳腺癌的分子分型、预后因素以及评价化疗效果等方面也有一定的作用。但IVIM在乳腺癌扫描参数的规范、图像分析模型的改进等方面仍需要进一步研究和探讨[39]。

5 小结与展望

乳腺癌患者NAC过程中利用恰当的手段来评估疗效及预测化疗反应是否可达到pCR具有重要的临床意义，通过及时、准确的评估以调整治疗方案可避免过度治疗，为患者提供最优化治疗方案以延长其PFS及OS，还可减轻患者心理压力和经济压力。对比各种影像检查方法优缺点，我们发现MRI在预测NAC反应方面最精准，对比增强超声可反应肿瘤早期血流灌注，敏感性高；PET-CT能评估肿瘤活性，一定程度上可预测化疗反应及pCR，同时也有费用高、空间分辨率低且易出现假阴性的缺陷；钼靶因仅可通过肿块影像学特征来评估疗效，准确性最低。由于研究数量不足，各影像学检查手段的准确性和可行性仍需进一步验证。随着影像技术的进一步发展和成熟，相关研究的不断增加及深入，便捷、精准的影像学检查也将越来越广泛的应用于乳腺癌患者预后的预测及治疗疗效的评估。