线粒体功能异常在非酒精性脂肪性肝病发生中的机制

徐梓馨， 罗声政， 徐铭益

上海交通大学附属第一人民医院 消化内科， 上海 200080

线粒体功能的改变与紊乱可改变肝脏整体代谢，对肝脏细胞存活产生负面影响，导致一系列慢性肝病的发生发展[1]。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和血脂异常等代谢性疾病均有明显的关联[2-3]。目前，研究者们不仅研究了线粒体参与的生理过程在NAFLD发展中的作用，比如线粒体参与的氧化应激、呼吸作用及脂质代谢，而且更多地关注到线粒体自身结构异常或质量控制失调对NAFLD的影响机制，如线粒体DNA(miochondrial DNA，mtDNA) 损伤可通过激活炎症因子引发肝脏炎症反应，从而促进非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发生发展；线粒体质量控制失调时，受损线粒体清除失调、积聚，线粒体稳态失衡，最终导致肝脏的严重损伤等。在此，本文讨论了线粒体功能异常与NAFLD的关系，希望为探索慢性肝病潜在治疗方法提供新的方向。

1 线粒体

线粒体是存在于几乎所有真核细胞中的膜结合细胞器，以其双层膜结构和致密的基质为特征，主要有以下几个功能：(1)协调细胞能量的产生，维持细胞生命活动；(2)携带mtDNA，编码13种呼吸链功能必需蛋白；(3)参与钙信号传导、细胞生长分化、细胞周期控制等过程；(4)线粒体的形状和在细胞中的位置受裂变和融合、生物发生和自噬过程的严格控制，从而确保线粒体群体相对稳定[4]。线粒体氧化呼吸作用异常，会引起ATP产生不足，细胞能量缺乏，导致其他生命活动不能正常进行；线粒体脂肪酸氧化异常，会造成细胞或组织游离脂肪酸积累，引起脂肪变性；线粒体质量控制失调，受损线粒体清除障碍，会导致氧化应激过度，产生过量的活性氧类物质(ROS)，引起线粒体功能障碍，导致疾病发生等[5]。

2 线粒体功能异常在NAFLD发生中的机制

在NAFLD发生发展中，线粒体扮演着重要的角色，研究线粒体功能异常在NAFLD发生中的机制，可为临床治疗NAFLD提供新的思路。

2.1 线粒体氧化应激异常 Herzig等[6]发现线粒体功能障碍引起ROS异常变化，导致肝脂肪变性，进展为NASH，这涉及AMPK和JNK等信号通路。Upadhyay等[7]发现，通过一氧化碳释放分子A1激活核相关因子2，上调抗氧化反应元件基因表达，增加ATP生成，减少线粒体ROS生成，能显著改善线粒体氧化应激反应，改善NASH炎症程度。Chen等[8]发现苹果渣多糖能通过清除线粒体ROS，有效地改善高脂饮食诱导的氧化应激，恢复肝组织抗氧化参数(如谷胱甘肽过氧化物酶、超氧歧化酶、谷光甘肽、总抗氧化能力、抗超氧阴离子自由基等)水平，并且能抑制棕榈酸引起的肝细胞线粒体ROS生成增加，改善肝细胞脂肪变性。Kim等[9]发现，槲皮素通过血红素加氧酶1增强线粒体氧化产物的代谢，可显著减轻肥胖引起的肝脂肪变性。

2.2 线粒体呼吸作用损伤 Cho等[10]研究发现，线粒体腺嘌呤核苷酸转位酶2缺失引起ADP/ATP交换活性降低，导致线粒体呼吸作用与ADP/ATP交换解耦合，ATP生成减少，诱导肝脏加快消耗葡萄糖、脂肪酸等营养物质，从而抵抗肝脂肪变性。Bellanti等[11]发现特异性非酶氧化甾醇可通过增加呼吸链复合物蛋白质的耗竭而降低线粒体呼吸作用，诱导肝细胞凋亡，促进NAFLD的发生。有研究[12]发现NASH患者体内线粒体呼吸链酶的种类发生异常。另外，研究[13]发现，细胞色素b-c1复合亚基1、ATP合酶亚基α等氧化磷酸化亚基的稳定性降低、降解增加，会导致线粒体ATP生成减少，无法为细胞活动提供能量，进而加剧NAFLD的病变程度。

2.3 线粒体参与的脂质代谢异常 线粒体是脂肪酸氧化的重要位点，当线粒体脂肪酸氧化出现异常时，可导致大范围的肝损伤和肝细胞死亡，从而引发肝炎和肝脂肪变[14]。Liu等[15]研究发现，视黄醇结合蛋白4能通过抑制沉默信息调节因子3的表达，促进长链酰基辅酶a脱氢酶的乙酰化，并可抑制这两种蛋白的结合，引起线粒体脂肪酸代谢的紊乱，致使脂质生成与氧化分解失衡，造成脂质累积，诱导肝脂肪变性的发生。线粒体3-磷酸甘油脱氢酶(mitochondrial glycerol 3-phosphate dehydrogenase，mGPDH)是脂质代谢的关键酶。Zheng等[16]发现在NAFLD的患者和高脂饮食诱导脂肪肝小鼠模型中，mGPDH的缺乏和降低会加剧甘油三酸酯积累和脂肪形成增加，诱导脂肪变性；同时，mGPDH的缺乏也能通过抑制亲环素蛋白D泛素化而诱导内质网应激增强导致肝脂肪变性。此外，通过诱导线粒体肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ表达的增加，可促进线粒体β-氧化，加速脂肪代谢，显著改善饮食诱导的肝脂肪变性[17]。

2.4 线粒体质量控制失调 线粒体质量控制包括线粒体裂变、融合以及选择性自噬等，线粒体质量控制失调导致线粒体功能损伤，这是肝脂肪变性发展和进展为NASH的核心。Sheldon等[18]发现，肝细胞局部内皮型一氧化氮合酶作为新的线粒体质量控制的主调节因子，其缺乏会引起线粒体自噬减弱，导致线粒体稳态失调，诱导NASH的发生。Zhou等[19]研究发现褪黑素能抑制核受体亚家族4A群成员1介导的DNA依赖性蛋白激酶催化亚单位的升高和p53的激活，减少线粒体裂变，促进线粒体自噬，维持线粒体内稳态，逆转高脂饮食诱导的NASH的发生。研究[20]发现，巨噬细胞刺激因子1能通过激活AMPK途径调节Parkin的表达，抑制巨噬细胞刺激因子1能逆转Parkin介导的线粒体自噬异常，改善高脂饮食诱导的NAFLD。Liu等[21]研究发现，槲皮素可通过促进PINK1-Parkin依赖性的线粒体自噬，改善线粒体功能，逆转高脂诱导的肝脂代谢紊乱和线粒体损伤，延缓NAFLD的进展。

2.5 mtDNA损伤 Malik等[22]发现，在脂肪变性的早期，肝脏mtDNA含量增加，线粒体功能相关的mRNA种类也发生改变，饮食引起的肝mtDNA不适应性增加先于氧化磷酸化的缺陷，导致NAFLD。研究[23-24]发现NASH患者血浆和肝细胞mtDNA水平均升高，NAFLD患者的mtDNA损伤和异质性水平也出现明显增加。炎症是NAFLD发病和进展的关键部分，线粒体外泄漏的mtDNA可通过激活TNFα上游的Toll样受体9而引发炎症反应[25]。最近，脂肪酸诱导的小鼠肝Kupffer细胞NLRP3炎症小体激活被认为是由mtDNA释放引起的[26]。

3 线粒体靶向治疗

研究[27]发现，硝基油酸处理可增强肝线粒体Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ复合物的活性，降低氧化应激，显著保护小鼠免受饮食诱导的肝脂肪变性。吡格列酮可以防止线粒体细胞色素c渗漏，稳定线粒体跨膜电位，抑制ROS生成，激活电子传递链复合物Ⅰ、Ⅲ[28]。靶向线粒体抗氧化剂米托醌和米托维生素E是一类很有前途的新型抗氧化剂。两种分子都含有共价连接的亲脂三苯基膦阳离子部分，能够在线粒体内运输和浓缩抗氧化分子。研究[29-30]证实，靶向线粒体解偶联剂可有效逆转高甘油三酯血症、胰岛素抵抗，减轻脂肪肝。

4 总结

综上所述，线粒体功能障碍会引起一系列变化，如ROS过度生成，呼吸作用和呼吸链功能紊乱、ATP生成不足、脂肪酸氧化异常等，并且氧化应激异常、呼吸作用和呼吸链的异常以及脂肪酸代谢紊乱会直接引起ROS的过度产生，加剧线粒体功能障碍；mtDNA的缺失，会导致线粒体呼吸链关键蛋白的缺失，破坏线粒体介导的呼吸作用。这些不同病理变化互相作用、互相影响，加重肝脂肪变性，引发炎症及肝细胞死亡，促进NAFLD的发病和进展。因此，靶向线粒体治疗的研究可能为NAFLD相关研究的新焦点，但目前靶向治疗的研究还不多；尽管已在一些的动物模型中显示出治疗NAFLD的效果，但这些靶向线粒体功能治疗的分子可能仅对肝脂肪变性而不是NASH有效，进一步的临床试验是其临床应用转化的先决条件。未来研究仍应关注于线粒体功能在NAFLD中的潜在作用，以期探索治疗慢性肝病的新药物。

作者贡献声明：徐梓馨负责收集相关文献资料，撰写论文；罗声政负责对初稿论文进行修改；徐铭益负责拟定写作思路，指导撰写。