类风湿关节炎合并淋巴水肿2例及文献回顾

钟剑球，曾沛英，王庆文

(北京大学深圳医院风湿免疫科，广东深圳 518048)

肢体淋巴水肿是类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)较少见的关节外表现，自上世纪60年代以来，国外相继有20多篇病例报道，而国内报道仅有2篇。目前，该病的发生率尚无统计学数据，病因和发病机制尚未完全明确，临床尚缺乏治疗经验。长期的淋巴水肿除了可能导致肢体活动受限、皮肤反复感染或溃疡等并发症外，还可使患者产生焦虑、抑郁等负面情绪，严重影响日常生活。本研究报道北京大学深圳医院风湿免疫科近5年收治的RA相关淋巴水肿2例，通过分析病例的临床诊治过程及复习相关文献，以期加深对此病的认识并提高临床诊治水平。

1 病例资料

病例1，女，65岁，因足底痛2年、足部水肿1年半、多关节痛2个月于2015年4月收住我科。患者于2013年出现右足底疼痛、活动受限，继而出现右足部水肿。2014年4月左足出现类似症状。2015年2月开始出现多关节肿痛，先后累及双肘、右手第4近端指间及左手第5掌指关节，晨僵1小时余。既往史：2013年开始反复咳嗽、咳痰，2014年开始出现活动后气促。入院体格检查：双肘关节、右手第4近端指间关节、左手第5掌指关节肿胀、压痛，双踝关节至足部非凹陷性水肿，其他系统无阳性体征。辅助检查：血红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)60 mm/h(0～20 mm/h)、超敏C反应蛋白15 mg/L(0～5 mg/L)、抗环瓜氨酸多肽抗体9.3 U/mL(0～5 U/mL)；抗核抗体谱 ∶抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)胞浆颗粒型1 ∶100、抗着丝点抗体(+)；免疫球蛋白IgG 17.75 g/L(0～16.5 g/L)、血红蛋白85 g/L(110～125 g/L)、血清白蛋白31 g/L(40～55 g/L)；肾功能、甲状腺功能、类风湿因子、抗角蛋白抗体、补体C3及C4、直接抗人球蛋白试验、抗双链DNA抗体均未见异常。左手MRI平扫+增强检查显示：左腕关节、多个近端指间及掌指关节滑膜炎，增强扫描强化明显。胸部CT检查显示：双肺间质改变。下肢血管彩色多普勒超声(简称彩超)检查显示 ∶下肢动脉粥样硬化斑块形成，静脉未见异常。心脏彩超检查未见异常。下肢淋巴管核素扫描(emission computed tomography, ECT)显示：双侧下肢腘窝以上淋巴回流障碍，左侧尤为显著。诊断 ∶类风湿关节炎并双下肢淋巴水肿。治疗：给予患者甲泼尼龙琥珀酸钠(商品名：甲强龙)20 mg/d(早)，环磷酰胺0.4 g/周、共0.8 g，来氟米特10 mg/d，塞来昔布200 mg/d(晚)，3周后双足水肿及关节肿痛均消退。复查ESR、超敏C反应蛋白恢复正常，随诊5年余患者病情稳定，水肿未再发。

病例2，女，56岁，因多关节肿痛8年、右上肢肿胀半年于2018年8月收住我科。患者于2010年开始出现多关节肿痛，对称性累及双肘、双腕、双手掌指及近端指间、双膝、双踝关节，晨僵半小时余。2016年5月开始口服小剂量泼尼松、柳氮磺吡啶、羟氯喹、白芍总苷治疗，关节痛有减轻，肿胀未改善。2017年停用泼尼松，改为按需服用塞来昔布。2018年2月开始无明显诱因出现右前臂及右手肿胀、皮温升高。加用甲氨蝶呤(10 mg/周)、双氯芬酸(75 mg，每日两次)治疗效果不佳。既往史：乙型病毒性肝炎(简称乙肝)病毒携带10余年，2016年5月开始服用恩替卡韦抗病毒治疗，“三叉神经痛”史1年余，口服卡马西平治疗。入院体格检查：右前臂及右手肿胀，非凹陷性，局部皮肤增厚感；双腕、左手第1～3掌指、双膝、双踝关节肿胀、压痛、皮温升高。辅助检查：ESR 60 mm/h，超敏C反应蛋白 61.45 mg/L，抗环瓜氨酸多肽抗体>200 U/mL，ANA 1 ∶1 000，余项阴性，乙肝表面抗原阳性，血清白蛋白、肾功能、止凝血功能、乙肝病毒定量、甲状腺功能均未见异常。胸部CT检查：双下肺轻度间质性改变，纵隔内、双肺门、腋窝多发增大淋巴结。右前臂MRI检查：右尺桡骨远端及腕关节滑膜增厚伴多发骨质侵蚀，右前臂皮下软组织肿胀。右上肢动静脉彩超检查：右上肢血管未见异常，探及右侧腋窝肿大淋巴结，最大约17 mm×10 mm。乳腺、泌尿系、肝、胆、胰、脾彩超检查均未见异常。右腋窝淋巴结活检组织病理检查：淋巴结反应性增生。淋巴管ECT检查：右侧上肢淋巴液回流受阻。诊断：类风湿关节炎并右上肢淋巴水肿。治疗：给予患者甲强龙20 mg/d(早)、双氯芬酸75 mg/d(晚)、环磷酰胺100 mg/d、甲氨蝶呤10 mg/周、羟氯喹0.2 g每日两次口服及局部硫酸镁湿敷。治疗2周后患者右上肢水肿减轻50%，复查ESR降至32 mm/h，超敏C反应蛋白降至正常。随访4个月后患者水肿减轻80%，随访1年后水肿完全消退(图1)，继续随访近两年水肿未再复发。

2 相关文献回顾分析

收集相关文献资料并分析。以“lymphedema”、“Rheumatoid Arthritis”为关键词，在PubMed、Embase、Ovid、ScienceDrect数据库及Google学术检索相关英文文献；以“淋巴水肿”、“类风湿关节炎”为关键词，在维普数据库、中国知网和万方数据库检索相关中文文献(截止时间为2020年5月1日)。采用描述性统计对符合条件的所有病例从临床表现、实验室检查及影像学资料等方面进行分析。

通过关键词“lymphedema”、“Rheumatoid Arthritis”共检索到相关英文文献20篇，病例报道共47例[1-20]。通过关键词“淋巴水肿”、“类风湿关节炎”共检索到相关中文文献2篇，病例报道共3例，其中1例合并强直性脊柱炎[21-22]。剔除2例资料不全的病例，结合本组报道的2例共50例，患者人口学特征及临床特点见表1。

50例患者中，2例性别不详，其余男女比例为5 ∶7，RA发病平均年龄为(45±13)岁，出现淋巴水肿的平均年龄为(53±11)岁，出现淋巴水肿前RA病程中位数为5年，其中1例在RA起病时伴发，而病程最长的1例为32年，38例(79%)患者在RA病程2年以上出现水肿。类风湿因子阳性率为65%；30例患者就诊时检测了ESR，其中26例升高，平均值为44 mm/h；11例患者检测了C反应蛋白，其中4例升高。36例患者有双手X线检查结果，其中 91.6%可见腕关节骨质侵蚀。40例患者有疾病活动度相关资料，50%在出现淋巴水肿时RA病情处于活动状态。30例患者曾行淋巴系统显像检查，其中16例行淋巴管造影术(lymphangiography)或间接淋巴显影(lymphography)，14例行淋巴闪烁显影术(lymphoscintigraphy)，其中22例可见不同程度的淋巴回流障碍或淋巴管堵塞、狭窄、功能淋巴管数目减少，3例淋巴管未显影，5例结果正常。3例患者曾行皮肤活检，其中1例组织病理检查显示与皮肤硬化表现一致的表皮角化过度、真皮广泛纤维化，表皮、表皮-真皮连接处、血管中均未见免疫球蛋白或补体沉积，抗酸染色和真菌检测阴性；1例组织病理检查显示血管周围轻度非特异性慢性炎症，无淀粉样变和纤维蛋白沉积；另外1例组织病理检查显示淋巴管纤维堵塞。

表1 50例患者人口学特征及临床特点Table 1 Demographics of 50 patients recruited into the study

5例患者治疗情况不详，其余45例患者采用了口服抗风湿药、关节腔注射或物理治疗、手术等不同治疗手段。17例患者曾使用糖皮质激素或联合其他慢作用抗风湿药物(如金制剂、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、环孢素、环磷酰胺等)、非甾体类抗炎药、利尿剂、物理治疗，3例患者治疗效果好，其中2例联合环磷酰胺、1例联合甲氨蝶呤治疗；5例患者部分改善，其中1例使用甲强龙500 mg连续3天冲击治疗；6例治疗无效；3例治疗效果不详。13例患者曾使用非甾体类抗炎药或联合糖皮质激素、水杨酸、金制剂、青霉胺等治疗，仅2例消退(联合金制剂、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等药物)，1例轻度改善，7例无效，其余患者治疗结局不详。4例患者采用受累部位关节腔穿刺注射糖皮质激素治疗，3例水肿消退，其余1例减轻后又加重。2例患者联合依那西普治疗，均有中度以上改善。1例经物理治疗(淋巴引流术)及利尿剂治疗后明显减轻。1例患者使用中药制剂(十全大补汤TJ-48)治疗，取得了明显的效果。1例由于髂耻滑囊炎导致淋巴水肿，手术切除滑囊后水肿消退。1例上肢水肿的患者行腕关节置换术后水肿减轻。2例不排除因使用生物制剂诱发水肿的患者(1例为托珠单抗，1例为依那西普)，在停用生物制剂及采用局部物理治疗或联合糖皮质激素口服后水肿均有一定程度减轻。

3 讨论

肢体淋巴水肿是RA罕见的关节外表现，于1968年由Kalliomäki等[1]报道。水肿可累及双侧或单侧肢体，表现为肢体弥漫性肿胀，受累范围通常比RA导致的滑膜炎广泛，局部皮肤可有增厚感，具有一定的特征性。RA并肢体淋巴水肿的病因和发病机制目前尚未明确。从病理生理学上解释，当毛细血管滤过率长期超过淋巴引流量时可导致水肿产生，而由于淋巴转运障碍引起的水肿则称之为淋巴水肿[23]。淋巴系统由淋巴器官和淋巴管网络组成，主要的功能是引流过多的组织间液,通过毛细淋巴管吸收进入收集淋巴管形成淋巴液，并转运至淋巴结过滤，最终由淋巴导管汇入上腔静脉重新进入循环系统。淋巴管堵塞或发育不全则可引起淋巴转运障碍从而导致淋巴水肿的产生[24]。本研究中60%的患者曾行淋巴系统显像检查，其中大部分患者有不同程度的淋巴管狭窄、堵塞或数目减少，提示这是淋巴水肿发生的主要原因。但造成淋巴管有上述病变的病因不太明确，有研究认为，发生淋巴水肿的RA患者可能本身存在一定程度的淋巴管解剖学异常或功能缺陷，在出现多关节炎等额外刺激后才表现出症状[25]。以往有研究显示，RA患者毛细血管滤过率普遍增加，在不明原因反复双下肢水肿的患者中更明显，这种现象无法以使用糖皮质激素和低蛋白血症解释，提示RA患者毛细血管功能存在普遍异常[26]。这种异常可以使RA组织细胞间液的产生比正常组织更快，间液的排出则相对不足，从而导致水肿的产生。还有一种可能是RA患者本身的淋巴管数目已经减少，因此容易被受累关节释放的纤维蛋白及其他凝血降解产物导致淋巴管堵塞[7,27]，Minari等[12]报道的6例患者中有4例纤维蛋白降解产物升高，从侧面支持这个观点。另有研究认为，淋巴水肿可能是炎症从受累关节直接蔓延到周围组织或是免疫复合物沉积在淋巴管，从而引发慢性闭塞性淋巴管炎导致的[3,5,13]，但对于出现淋巴水肿时无活动性关节炎的患者，炎症蔓延的说法似乎依据不足。我们认为，可能是类似于RA血管炎的淋巴管炎导致淋巴管纤维化或形成瘢痕，在循环免疫复合物或纤维蛋白降解产物沉积后进一步形成了淋巴管堵塞，最终导致淋巴水肿的形成。Lacroix等[9]报道的病例中，显微镜检查提示水肿侧淋巴管纤维堵塞，一定程度上可印证上述这种说法，但确切的机制可能还需更多的病理学研究支持。

本研究显示，患者的男女比例约为5 ∶7，可见发病无明显性别差异。出现淋巴水肿的平均年龄为53岁，提示淋巴水肿好发于中年患者，但也可出现在老年人和青少年中。文献报道儿童特发性关节炎患者也可出现淋巴水肿，年龄最小的为2.3岁[28]。出现淋巴水肿前RA病程的中位数为5.5年，而绝大多数患者影像学有关节侵蚀，提示淋巴水肿多发生于长病程的患者，但也有大约21%的患者在RA病程第1年内出现水肿。75%的患者水肿位于上肢，这与儿童特发性关节炎只出现下肢淋巴水肿不同，原因考虑可能是儿童与成人局部肌肉群分布不同所导致[27]。类风湿因子阳性率约为66%，与RA患者总体RF阳性率大致相同，提示水肿的发生与类风湿因子是否阳性无明显联系。以往文献报道中抗环瓜氨酸多肽抗体和ANA的检测率很低，但本研究报道的2例患者抗环瓜氨酸多肽抗体和ANA均阳性，二者与水肿发病的关系还需更多的证据阐明。本研究显示，发生淋巴水肿时活动性RA与非活动性RA的患者比例相当，提示淋巴水肿与RA疾病活动度无明确关系，部分患者在出现水肿时可有明显疾病活动，部分患者则在病情缓解状态出现水肿。

淋巴水肿的检查方法有多种，传统的淋巴管造影术因其有创、操作难度大以及可能出现某些严重并发症(如造影剂肾病、过敏反应、感染、加重淋巴水肿等[11,29])，目前应用越来越少。淋巴系闪烁显影是目前最常用的间接淋巴显像技术，敏感性为73%～92%，特异性可达100%[29-30]，该项检查技术操作简单、无创、重复性好，但缺点是耗时较长、操作具有挑战性、对解剖细节分辨不清、对淋巴管内皮可能存在损伤，且潜在的辐射性限制了它进一步的发展[30]。磁共振淋巴造影是通过注入磁共振对比剂来显示淋巴管的一种成像方法，近年来逐渐得到推广，该项检查操作简单、创伤小、无辐射性、可重复性高，对淋巴管本身无化学性损伤，能精确显示水肿部位淋巴管和淋巴结的病理形态及功能状态，还可能对淋巴水肿进行分级并对治疗效果进行评价和随访以了解病变的发展和转归，发展前景良好[31]。其他检查手段(如MRI和超声检查)对于淋巴水肿的诊断既不敏感也不特异，但可用于排除肢体肿胀的其他原因，例如肿瘤或动静脉血栓形成等。

淋巴水肿的诊断还需排除其他可导致肢体水肿的疾病，如静脉血栓、脂肪水肿、肾源性水肿、心源性水肿、低蛋白血症或甲状腺功能异常导致的水肿等。静脉血栓通常关节部位不受累，局部皮温可升高伴皮肤颜色暗红，血管彩超可进一步鉴别。脂肪水肿几乎仅见于女性患者，好发于青春期后数年，多见于下肢，双侧对称，但足部不受累，水肿部位有广泛压痛[24]。肾源性水肿或心源性水肿一般有肾脏或心脏基础疾病，多为双下肢对称性凹陷性水肿，亦可逐渐累及全身，可伴尿少、血压升高，同时有血肌酐或心房钠尿肽升高。低蛋白血症导致的水肿一般为肝脏合成蛋白能力下降或营养不足导致，可有肝脏基础疾病或营养不良史，血浆白蛋白大多在20 g/L以下，除肢体水肿外还可出现胸水、腹水等表现，补充白蛋白后水肿可减轻，淋巴管检查无异常。甲状腺功能亢进或减退都可出现肢体水肿，有时与淋巴水肿表现类似，但多为胫前黏液性水肿，对称性，血液检查可发现甲状腺功能异常，同时有甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退的其他表现。上述疾病所导致的水肿淋巴管检查一般无异常。另外，还需要排除药物诱导的水肿，某些药物可能通过各种机制(例如钠超载、肾功能不全、血管通透性增高等)引起液体潴留和组织肿胀，如糖皮质激素、钙通道拮抗剂、雌激素和孕酮、噻唑烷二酮类降糖药、阿昔洛韦、抗抑郁药(吩噻嗪和曲唑酮)等[24]。因此，了解患者的基础疾病及完整的用药史对诊断非常重要。

RA合并淋巴水肿目前尚无确切有效的治疗方法。本研究中17例患者曾使用糖皮质激素或联合其他慢作用抗风湿药物、非甾体类抗炎药、利尿剂等治疗，仅有3例效果明显。13例患者曾使用非甾体类抗炎药或联合糖皮质激素、水杨酸、金制剂、青霉胺等治疗，仅2例消退，1例轻度改善，提示RA的传统治疗药物对淋巴水肿的治疗大部分效果不佳。本研究报道的2例患者使用中等剂量糖皮质激素联合环磷酰胺治疗，淋巴水肿逐渐消退，分析其原因，本研究的2例患者糖皮质激素剂量比文献报道中的普遍治疗剂量大，治疗也比较及时，持续疗程较长，同时联合环磷酰胺治疗，可能对淋巴管病变的疗效比其他传统抗风湿药物好，而文献报道中的药物剂量及疗程多不明确，且大部分糖皮质激素使用的是小剂量。文献报道中，1例患者曾用甲强龙500 mg/d冲击治疗，水肿有中度改善，但考虑到大剂量糖皮质激素冲击的可能副作用及其疗效的有限性，不提倡此治疗剂量。文献报道中的4例患者采用关节腔穿刺注射糖皮质激素治疗，3例水肿消退，有效率似乎较其他治疗措施高，但因病例数少，且4例患者均无淋巴管堵塞的客观检查结果，是否值得推广还有待验证。值得注意的是，相较于全身用药而言，局部用药副作用较小，对于存在活动性关节炎的患者可以考虑。文献报道中的2例患者使用依那西普治疗，有中度以上改善，目前认为依那西普治疗有效的可能机制是关节滑膜炎导致临近的淋巴管炎症最后纤维化，使用依那西普后滑膜炎控制继而淋巴水肿减轻[14]，这提示在疗效不佳的患者中可考虑使用肿瘤坏死因子拮抗剂，但治疗的有效率还需更多病例资料支持。文献报道中的1例患者使用中药制剂(十全大补汤/TJ-48)治疗，取得了明显的效果，该研究认为TJ-48可能具有免疫调节作用，并增加巨噬细胞吸收蛋白质的能力。文献报道的其他治疗措施主要有联合减充血治疗，这是一种管理淋巴水肿的多模式物理疗法，包括局部压迫、手法按摩促进淋巴回流、运动和皮肤护理四大要素[30]，可以作为药物以外的辅助治疗。

综上所述，肢体淋巴水肿是RA较少见的关节外表现，多见于中年患者，发病无明显性别差异，大部分患者在病程2年以上出现，上肢受累为主，与类风湿因子是否阳性无相关性，与疾病是否活动也无明显联系。目前尚无确切有效的治疗方法，中等以上剂量的糖皮质激素联合免疫抑制剂(如环磷酰胺、甲氨蝶呤)或使用生物制剂(如重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白)可能有效，但需更多的临床资料支持，不提倡大剂量糖皮质激素冲击治疗，联合减充血疗法可以作为辅助治疗手段。