结直肠癌患者奥沙利铂化疗的研究进展

韦良鹏

钦州市第一人民医院(广西医科大学第十附属医院)，广西钦州市 535000

【提要】 结直肠癌是消化系统的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率极高。奥沙利铂为第3代铂类抗癌药物，被广泛应用于胃肠道肿瘤患者的化疗，早期利用其治疗结直肠癌患者能获得满意的临床效果，但因为耐药性的发生导致患者生存率不断下降。本文就奥沙利铂在结直肠癌患者化疗中的应用、耐药、耐药逆转等研究进行综述，旨为提高结直肠癌患者的临床治疗效果提供参考。

结直肠癌为临床常见病、多发病。近年来，随着生活水平、饮食水平的提高, 人群结直肠癌的发病率逐年上升，多数患者被确诊时已处于中晚期，失去了最佳治疗机会，只能进行以化疗为主的综合治疗[1]。目前，临床上用于治疗结直肠癌患者的主要药物有奥沙利铂、5-氟尿嘧啶，化疗的并发症、不良反应较多，进展期患者使用标准化疗方案治疗的总生存期为23.7个月、无病生存期为10.3个月[4]。早期化疗敏感的患者，在化疗后期大约有50%会出现获得性耐药情况[5]。本文就中晚期结直肠癌患者奥沙利铂化疗、耐药、耐药逆转的研究情况进行综述，旨为提高结直肠癌患者的临床治疗效果提供参考。

1 奥沙利铂治疗结直肠癌患者概况

奥沙利铂是继顺铂之后的第3代铂类抗肿瘤药物，属含有1,2-二氨环己烷基团的DNA损伤类化疗药物，当前被广泛应用于治疗中晚期结直肠癌患者，临床疗效显著[6]。文献[7-8]报道，奥沙利铂治疗氟尿嘧啶耐药晚期大肠癌患者的有效率可达20%；奥沙利铂联合氟尿嘧啶以及亚叶酸钙治疗患者的有效率为32%～58%。李巍等[9]报道，奥沙利铂联合氟尿嘧啶以及亚叶酸钙治疗晚期大肠癌患者的总有效率可达25%～58%，使用奥沙利铂治疗的显效时间一般为3～6周，若患者能完成整个治疗周期，治疗总有效率有望进一步提升，患者使用奥沙利铂化疗后KPS评分显著改善。科学的化疗有助于提升结直肠癌患者的生活质量，主要原因有：(1)化疗后患者的肿块体积有所减小，排便次数减少、便血量减少；(2)化疗后患者疼痛得以改善，在一定程度上增加了患者治疗疾病的信心[10]。

2 奥沙利铂化疗耐药机制研究概况

奥沙利铂治疗结直肠癌患者出现耐药情况的机制与1代卡铂、2代顺铂等抗癌药物有所不同，使用奥沙利铂治疗后所出现细胞毒性通常是因损坏DNA所导致，奥沙利铂能够和DNA形成Pt-DNA加合物发生链内交联或链间交联，进而引起DNA的双向功能损害。奥沙利铂也会抑制DNA以及RNA合成，触发机体免疫反应，引起细胞死亡[11]。与顺铂等化疗药物比较，使用奥沙利铂化疗的患者极少出现3～4度消化道反应，其主要不良反应为累及感觉神经末梢、外周神经等出现的相应症状，遇到冷刺激时症状加重，有可逆性的特征；奥沙利铂对骨髓的抑制程度也较为轻微，不存在肾毒性和耳毒性[7]。患者机体中的癌细胞对化疗药物产生抵抗可能和DNA损伤修复系统发挥作用和蛋白质的差异化表达有关，核苷酸切除修复基因过度表达(NER)以及膜转运体蛋白过度表达等异常现象均可经过其自身调控基因和下游事件体现出来[12]。

2.1 DNA切除修复相关通路 奥沙利铂通常以DNA为作用靶点，破坏DNA的结构与功能，促使肿瘤细胞死亡[13]。肿瘤细胞DNA损伤修复蛋白的过度表达，会导致肿瘤细胞对DNA损伤药物(奥沙利铂)产生耐药性[14]。机体中存在的修复体系能够有效修复受损DNA，但若细胞内的DNA修复基因呈现出过度表达，将会削弱奥沙利铂的杀伤作用[15]。结直肠癌肿瘤细胞之所以对奥沙利铂产生耐药反应，是因为有关DNA修复体系存在过度表达或存在核苷酸剪切错误修复情况。核苷酸剪切修复是人体细胞极重要的DNA修复体系，化疗药物以及紫外线所引发的癌细胞损伤主要经由核苷酸剪切修复途径完成。使用奥沙利铂化疗，可使癌细胞停滞在G2/M期，但若出现核苷酸剪切修复过度，则停滞于G2/M期的癌细胞DNA会得以快速修复，使受损的癌细胞得以存活，使奥沙利铂消除癌细胞的能力下降，产生耐药现象[16]。

2.2 膜转运蛋白过表达 耐药癌细胞的细胞膜上有着多类转运蛋白，能够将已经进入癌细胞内的化疗药物排出细胞外，从而降低癌细胞中的有效药物浓度，导致癌细胞耐药现象的发生。ABC转运蛋白(含多药耐药相关蛋白，包括p糖蛋白、乳腺癌耐药相关蛋白等)能够通过ATP供能，实现特异转运，在癌细胞之中，ABC转运蛋白大量表达会加大药物自细胞内排出到细胞体外的力度，降低细胞内的有效药物浓度，减弱化疗药物的杀伤效应[17]。使用奥沙利铂化疗的结直肠癌患者出现耐药情况与患者体内ABC转运蛋白过表达密切相关。

2.3 谷胱甘肽s转移酶家族(GST) GST为Ⅱ相代谢酶家族，也是机体抵抗细胞癌变以及抵抗细胞损伤的解毒系统之一，其表达水平和化疗耐药性的发生存在一定关系。GST有多种不同亚型，在癌细胞系内分布较为广泛的同工酶为GST-π，其与肿瘤耐药有关[18]。GST-π能介导谷胱甘肽和类氢键物质结合，提高多类化疗药物水溶性、排泄速度，降低药效；同时还能清除化疗药物生成的自由基，降低药物自由基对肿瘤细胞的杀伤作用[19]。曹善成等[20]通过对使用奥沙利铂化疗的2～4期结直肠癌患者进行研究发现，对奥沙利铂敏感性较差的患者其GST基因呈高表达，预后较差。

2.4 细胞凋亡 细胞凋亡与凋亡基因有关，凋亡基因有Bcl-2家族、癌基因、NF-κB家族、抑癌基因p50等，均为高度保守基因。若机体的凋亡基因发生突变，很可能会引发癌症或出现癌细胞化疗耐药[21]。Bcl-2蛋白质高表达会使肿瘤细胞凋亡受到抑制，导致癌细胞对化疗药物的敏感性下降，引发癌细胞对化疗药物产生耐药性。肖鹏等[22]报道，凋亡细胞耐受是结直肠癌对奥沙利铂产生抵抗的原因之一；体外培养发现，在对奥沙利铂耐药的结直肠癌细胞株内，NF-κB基因活化度升高，而在敲除该基因之后可恢复耐药细胞菌株对药物的敏感性。韩雪琼[23]报道，存在p53过度表达的患者，对奥沙利铂敏感性有所下降。

3 奥沙利铂耐药逆转研究概况

3.1 基因工程技术 随着医学技术的发展，基因工程技术包括RNA干涉、反义RNA、反义AOD等技术逐渐被用于逆转肿瘤耐药的研究。RNA干涉主要指小干扰RNA介导使特异基因mRNA降解细胞内反应的过程，可引起特异序列基因沉默。反义RNA技术是指通过基因重组技术创建人工表达载体，和机体内信使RNA特异性结合形成反义RNA，从而有效抑制信使RNA的加工及翻译过程[24]。反义AOD可通过采用人工设计的方式获得，能够和靶RNA实现互补结合，激活RNA抑制酶或有效干扰信使RNA翻译[25]。在体外，对耐奥沙利铂肠癌细胞株THC8307，使用RNA干涉技术经脂质体转染，可促使其hMMS2基因表达量下降，从而使癌细胞对奥沙利铂敏感性增强，耐药性下降；将耐奥沙利铂的SW620细胞株的mir-200表达度降低，可有效恢复其对于奥沙利铂敏感度[26]。采用RNAi技术，将结直肠癌细胞株的ERCC1基因表达水平降低，可提高细胞株对奥沙利铂的敏感度。

3.2 化疗增敏剂 化疗增敏剂品类繁多、作用机制较为复杂。第1代及第2代化疗耐药逆转剂多数是以P-gp为底物，能够和化疗药物竞争性和P-gp相结合，降低化疗药物外排量；也可以P4503A4为底物，有效减缓化疗药物的代谢及降解，增强细胞毒性。化疗药物在联合化疗增敏剂使用时必须降低使用剂量。而第3代化疗耐药逆转剂的主要类型有环丙基二丙并环庚烷类物、苯甲酰亚胺衍生物等，其与第1代及第2代逆转剂有较大不同，与P-gp的亲和度高、抑制能力强[27]。

4 小 结

结直肠癌患者早期症状不明显，大多数被确诊时已为中晚期，化疗为主要的治疗方法，但长期化疗会出现耐药现象，影响治疗效果甚至导致化疗失败。奥沙利铂为第3代铂类抗癌药物，被广泛应用于胃肠道肿瘤患者的化疗，解决其耐药问题是提高结肠癌患者治疗效果的关键。对奥沙利铂化疗结直肠癌患者的耐药机制、耐药逆转进行深入研究具有重要的临床意义。