重视中晚期肝癌的降期转化治疗

叶胜龙

1 复旦大学附属中山医院， 上海， 200032； 2 海军军医大学附属东方肝胆外科医院， 上海 201805

原发性肝癌(以下简称肝癌)，其中85%～90%为肝细胞癌(HCC)，是严重危害人民健康的恶性肿瘤。根据国家癌症中心的最新统计(通常延后3年)，2015年我国肝癌新发病例(37万)和死亡病例(32.6万)分别为我国恶性肿瘤的第四位和第二位[1]。肝癌起病隐匿，早期诊断困难，病情进展迅速，大部分患者肝炎病毒感染合并肝硬化易致肝功能失代偿，可获得手术治疗的病例仅占20%～30%，而且术后复发率高，长期生存率低。尽管多年来肝癌的诊断治疗不断取得进展，但进一步提高疗效，特别是改善中晚期肝癌的预后仍面临诸多挑战[2-4]。

肝癌的治疗方法包括外科手术(肝切除术和肝移植)、局部消融、经肝动脉化疗栓塞(TACE)、放射治疗和全身治疗(系统化疗、分子靶向治疗、生物免疫治疗、中医中药治疗、抗病毒治疗等)。不同病期的肝癌治疗方法和预后具有明显差异。2017年6月，原国家卫生和计划生育委员会医政医管局颁布了《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[5]。鉴于近年来国内外新的高级别循证医学研究成果，国家卫生健康委员会医政医管局对2017年版原发性肝癌诊疗规范进行了修订和更新，于2019年12月29日发布《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[6]，参照国外多种方案[7-9]，结合我国的具体国情和实践积累，依据患者的全身状况、肝储备功能、肝外转移、脉管侵犯、肿瘤数目与大小等情况，建立了中国肝癌分期标准(CNLC)，并根据不同的临床分期，推荐选择不同的治疗方案。

肝癌外科治疗(肝切除术和肝移植)是肝癌患者获得根治和长期生存的最主要途径。根治性肝切除术需符合以下条件：(1)门静脉、肝静脉、胆管及下腔静脉无肉眼癌栓；(2)无邻近脏器侵犯；(3)无肝门淋巴结或远处转移；(4)切缘距肿瘤边界>1 cm，或组织学检查无肿瘤细胞残留；(5)术后影像学检查未发现肿瘤病灶，术前血清标志物阳性者转阴。我国肝移植主要适用于肝功能失代偿、不适合手术切除和局部消融并符合UCSF标准的早期患者。我国早期(CNLC Ⅰa和Ⅰb期)肝癌大多选择肝切除术(部分小肝癌行消融治疗)，可获根治疗效。单个大肝癌预计不能根治切除者(CNLC Ⅰb期)，可先行TACE或联合消融治疗，转化为小肝癌(CNLC Ⅰa期)再行根治性切除或立体定向放疗。部分符合UCSF标准等待肝移植的患者，通过TACE和放疗等桥接治疗延缓肿瘤进展，提高肝移植疗效。

我国肝癌患者大部分为中晚期(CHLCⅡ～Ⅳ期)，难以获得根治治疗。通过降期转化治疗，使不能手术治疗的患者降期为可手术治疗，或使部分姑息性治疗患者转化为根治性手术切除，或使不能进行抗肿瘤治疗的部分患者转化为获得姑息性抗肿瘤治疗，有助于进一步提高疗效，改善预后，延长生存。这是当前肝癌临床研究的热点之一。目前的临床研究主要针对HCC。本期重点号邀请了国内多位从事肝脏外科治疗、介入治疗、放射治疗和内科治疗等多学科专家针对中晚期HCC的降期和转化治疗策略进行深入探讨。

我国中期HCC(CNLC Ⅱa、Ⅱb期)标准为美国东部肿瘤协作组(ECOG)体质状态评分(PS)0～2，肝功能Child-Pugh A/B级，无血管侵犯和肝外转移，肿瘤直径>3 cm 、2～3个(CNLC Ⅱa期)或肿瘤4个及以上(CNLC Ⅱb期)。我国根据循证医学实践，部分可切除的CNLC Ⅱa期首选手术切除可达根治疗效，大部分不能根治切除的CNLC Ⅱa和Ⅱb期患者首选TACE，包括药物洗脱微球栓塞和放射性微球栓塞，或联合分子靶向治疗和系统化疗，大肝癌可联合消融治疗或外放射治疗。对于部分肝功能Child-Pugh A级，但剩余肝体积不足，难以一次性根治切除的大肝癌，可先行肝脏隔断门静脉结扎术或选择性门静脉栓塞术。经以上各种治疗，肿瘤缩小降期为CNLC Ⅰb期后可行根治性二步切除。

晚期HCC(CNLC Ⅲ、Ⅳ期)病情复杂，疗效差，其降期转化治疗是当前探索研究的重点。CNLC Ⅲ期相当于国外BCLC C期(进展期)，其中Ⅲa期为血管侵犯(主要为门静脉癌栓)而无肝外转移，Ⅲb期为肝外转移。我国针对Ⅲa期患者不同病情可有TACE、靶向治疗、化疗、手术切除和放疗等多种模式。一部分可切除肝癌伴门静脉分支癌栓可行肿瘤与癌栓一并切除或肿瘤切除+门静脉取栓术，术后予以辅助治疗，其疗效和远期预后优于单纯非手术治疗。但大部分Ⅲa期患者肿瘤或癌栓无法切除，宜行TACE、靶向治疗、化疗或放疗等各种非手术治疗，部分患者治疗后肿瘤和癌栓范围缩小，转化为手术切除，远期疗效明显优于单纯非手术治疗。单纯非手术治疗疗效较差，临床上常用联合治疗，如TACE+靶向治疗、TACE+放疗、同步放化疗等。放疗控制或缩小肿瘤后再行TACE治疗其疗效明显提高，部分患者可获根治性手术切除。部分肿瘤病灶局限伴门静脉癌栓的患者，经外放射治疗癌栓坏死或消失，可降期行肝移植术。国内前瞻性多中心随机对照研究[10]表明，对于可切除肝癌伴门静脉分支或主干癌栓的患者行新辅助三维适形放疗后，肿瘤及癌栓明显缩小，再行手术切除，其术后总体生存期比单纯手术切除明显提高。

对于HCC肝外转移Ⅲb期患者，大多数已无手术治疗指征且预后不佳，可选用靶向治疗、化疗、免疫治疗、TACE或放疗等姑息治疗。少数肝内肿瘤局限伴肝外(主要为肺)寡转移灶的患者，通过放疗或局部治疗乃至手术清除转移灶，有可能降期转化行肝内肿瘤病灶手术切除，术后继续辅助治疗，使部分患者总体生存期明显提高。

CNLC Ⅳ期HCC相当于BCLC D期(终末期)，该期患者肝功能严重失代偿(Child-Pugh C级)或全身体质状况极差(PS 3～4)，并发症多发(如上消化道出血、大量腹水、肝性脑病、继发感染等)，抗肿瘤治疗可加重肝功能损伤和全身状况恶化，一般只宜对症支持治疗或舒缓疗护，积极防治严重并发症。少数肝功能失代偿而全身状况尚好的小肝癌患者(符合UCSF标准)可考虑行肝移植。部分肝功能失代偿(Child-Pugh C级)的肝癌患者经内科综合治疗后肝代偿功能明显改善，降期为Child-Pugh B或A级，同时体质评分明显改善(PS 1～2)，可视具体病情予以TACE、局部消融、放疗或手术切除。对于肿瘤播散转移而PS 3～4的晚期患者，经内科综合治疗后如能明显改善，转化为PS 1～2，经全面评估后可根据不同适应证，予以姑息性药物治疗，包括靶向治疗、免疫治疗、化疗和中医中药治疗。国外BCLC D期HCC唯一的治疗方案为靶向治疗——早年仅索拉非尼，2018年以来陆续新增仑伐替尼一线治疗与瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗二线靶向治疗，以及免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗二线治疗[3-4,7,9]。

中晚期HBV相关HCC患者抗肿瘤治疗易致病毒激活，高病毒载量加重肝功能损伤和肝癌病情进展，甚至危及生命。应予持续抗病毒治疗抑制HBV复制，改善肝功能，为降期转化治疗创造条件，并进一步减少根治术后复发。

中晚期肝癌的病情进展快，单一治疗疗效有限，通过多学科降期转化治疗有望获得更佳的疗效，临床实践中应予以高度关注。目前,中晚期肝癌降期转化治疗已取得一定疗效，但高级别循证医学证据有待更多临床探索和积累。临床相关学科应组成多学科团队，加强交流协作，准确判断病情，制订个体化降期转化治疗方案，通过多学科综合治疗提高手术切除率和有效率，进一步改善中晚期肝癌患者的预后。