脂肪组织类固醇激素代谢酶研究进展

赵海东，邬明丽，王淑辉，孙秀柱

(西北农林科技大学 动物科技学院，陕西 杨凌 712100)

随着社会的进步和生活水平的提高，脂肪过度沉积所引发的代谢疾病不断涌现，合理调控脂肪代谢成为目前急需解决的一个社会焦点问题[1]。近十年间，脂肪组织更多地被视为一种内分泌器官调控机体的新陈代谢，而雄激素在脂肪代谢中扮演着极其重要的角色[2]。脂肪组织和雄激素之间的互作是当今脂肪代谢研究的热点，雄激素通过一系列关键基因和代谢酶的作用，调控脂肪组织脂质代谢，同时，脂肪组织对雄激素的代谢产生反馈，这种反馈效应既有促进效应也有抑制效应。

虽然动脉粥样硬化、血脂异常和胰岛素抵抗等症状的代谢涉及众多激素调控并涉及到很多器官，但有越来越多的研究表明，肥胖和上述病症存在着明显的性别二态性。男性和女性在脂肪沉积部位上存在明显差异，男性优先将脂肪堆积在腹部，而女性更有可能积聚在臀部和股骨位置。男性内脏脂肪含量明显高于女性。研究者发现男性内脏肥胖和相关代谢疾病患睾酮(testosterone, T)的浓度低于正常水平，这应该是导致上述病症的诱发因素之一[1，3]。检测男性皮下脂肪和内脏脂肪，发现其睾酮表达水平上无显著差异，但在脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone, DHEA)、雄烯二酮(androstenedione)和二氢睾酮(dihydrotestosterone, DHT)水平上具有显著差异，说明必然存在组织特异性类固醇激素之间代谢酶的表达或活性功能差异[3]。雄激素的不同存在形式在体内由一系列的酶系统进行调控，完成各自之间的转换。雄激素还可以通过代谢转换为雌激素激发相应的效应。胆固醇(cholesterol)在类固醇激素合成急性调节蛋白(steroidogenic acute regulatory protein，StAR)催化下生成孕烯醇酮(pregnenolone)，之后经过17β羟化酶(17β-hydroxylase)的催化下经过中间形式17α-羟基-孕烯醇酮(17α-OH-pregnenolone)形成脱氢表雄酮，中间形式17α-羟基-孕烯醇酮经由多次催化最终由无活性皮质醇代谢为有活性的皮质酮，11β-羟基类固醇脱氢酶1(HSD17B1)和17β-羟基类固醇脱氢酶2(HSD17B2)在其中扮演重要角色。除此之外，血液中游离的硫酸脱氢表雄酮(dehydroepiandrosteroe sulfate，DHEA-S)可经由细胞膜进入脂肪细胞，在类固醇硫酸酯酶(steroid sulfate)的作用下也可代谢形成脱氢表雄酮。脱氢表雄酮在17β-羟基类固醇脱氢酶3,5(HSD17B3,5)催化作用下生成雄烯二醇(androstenediol)，之后经由3β-羟基类固醇脱氢酶1(HSD3B1)催化为具有较强活性的睾酮。睾酮经过5α-还原酶催化形成活性更强的二氢睾酮，还可经由芳香化酶催化形成雌二醇(estradiol)参与雌性相关生理代谢[4]。睾酮与二氢睾酮能够同雄激素受体相结合，激活核内基因的表达，这被视为雄激素行使功能的主要途径。但一些新的研究也发现，雄激素功能行使途径分为两条，一条是雄激素受体依赖型，另一条是非雄激素受体依赖型。在抑制雄激素受体后，雄激素仍可以通过其他代谢通路行使其相关功能，这种方式呈现出广泛的多样性[5-6]。

本文从激素代谢的途径出发，针对雄激素在脂肪细胞代谢过程中的几种关键酶进行综述，阐述雄激素在脂肪细胞中的代谢机制，进一步解析其作用复杂性的原因，旨在为雄激素调控脂肪代谢、动物脂肪沉积和人类异常脂代谢疾病研究提供参考。

1 11β羟基类固醇脱氢酶(11β-HSDs )

1.1 11β羟基类固醇脱氢酶1(HSD17B1)

HSD17B1能够将脂肪组织中有活性的皮质醇代谢为没有活性的皮质酮[7]。主要表达于卵巢、胎盘、乳腺和其他生殖相关器官组织当中，在脂肪当中也存在一定量的表达。HSD17B1属于SDR(short chain dehydrogenases)超家族的成员，具有显著的Tyr-X-X-X-Lys催化中心和Gly-X-X-X-Gly-X-Gly潜在磷酸化位点。能够以NADP+和NADPH为辅助因子，催化雄烯二酮和睾酮之间的可逆反应，还可催化雌激素酮和雌二醇之间的可逆反应。Belanger等[8]发现，HSD17B1能够激活人体内脏脂肪组织中的皮质醇。在动物模型中，HSD17B1对于腹部脂肪沉积的作用已经较为明确，在小鼠敲除HSD17B1基因后会引起腹部脂肪过度沉积，从而导致高血糖的抵抗。另一方面，在脂肪组织中过表达HSD17B1基因后，动物体将伴随有腹部肥胖、血脂异常和胰岛素抵抗等症状，其内脏脂肪细胞的体积增大，非酯化脂肪酸的含量也相应增加[9]。多项研究均表明HSD17B1与腹部脂肪，网膜脂肪和皮下脂肪沉积存在一定的相关性，且对免疫细胞的炎症调节存在影响[4]。由此推断，HSD17B1可作为一个糖尿病和肥胖症的靶向治疗位点。在糖尿病模型中使用HSD17B1抑制剂INCB13739能够显著改善相关血糖症状，证明在脂肪组织中以HSD17B1为靶点调节皮质酮活性能够作为治疗肥胖症和II型糖尿病的一种有效策略[10]。

1.2 11β羟基类固醇脱氢酶2(HSD17B2)

HSD17B2在肾脏中高表达，与糖皮质激素的激活有关，在脂肪组织中也有表达，其来源可能是脂肪间充质干细胞[11]，其结构与HSD17B1高度类似。有研究表明，HSD17B2在皮下脂肪中的表达与体重指数呈负相关[9]。HSD17B2基因在肥胖小鼠模型中表达量提升，说明其功能与小鼠脂代谢相关过程存在关系[12]。在小鼠中过表达HSD17B2基因能够抑制饮食诱导型肥胖病症当中的食物摄取和能量代谢[13]。另有研究发现，在HSD17B2的表达量仅有HSD17B1的1/10左右[14]。HSD17B2与HSD17B1功能相类似，均与脂肪代谢和糖尿病相关症状有关，但其分子机制尚未明确，有待进一步研究。

2 17β羟基类固醇脱氢酶(17β-HSDs)

17β-HSDs拥有多种同工酶且广泛表达于脂肪组织当中，并非仅在传统所认知的类固醇激素代谢器官中[4]。近年来，在哺乳动物中共有14种17β-HSDs被发现。每一种17β-HSDs只能和特定的底物相结合产生特定的作用，作用方向固定，仅能进行氧化或者还原反应，其表达也具有极强的时间和空间特异性[3]。

2.1 17β羟基类固醇脱氢酶2(HSD17B2 )

HSD17B2可催化激活酮甾类雄激素及雌激素，其底物包括二氢睾酮，睾酮等[3]。研究发现其在胎盘中高表达，证明胎盘中类固醇激素具有较强的 代谢活性[15]。研究者利用组织块法培养男性脂肪，发现其中男性内脏脂肪HSD17B2活性较皮下脂肪强[16]。另一项研究在女性脂肪组织中也检测到内脏脂肪HSD17B2 mRNA的表达量较皮下脂肪高[17]。证实HSD17B2在雄激素调控腹部脂肪积累过程中扮演着重要的角色。HSD17B2定位于细胞内质网当中，也印证了其可能参与类固醇相关代谢活动[16]。体内研究也证明了上述观点，Boulton等[18]研究发现，在皮下脂肪组织血液流经组织各区域时，睾酮含量的下降速度和HSD17B2的表达量具有惊人的一致性。

2.2 17β羟基类固醇脱氢酶3(HSD17B3)

HSD17B3表达于人皮下脂肪和内脏脂肪当中，具有将雄烯二酮和雄甾二酮(androstanedione)催化为睾酮的活性，但是在这些组织当中并未发现其表达的差异性[19-20]。有研究表明HSD17B3 mRNA的表达量与人体重指数(BMI)存在极强的相关性[21-22]。在前体脂肪细胞分化过程中，HSD17B3的表达上调，但其对雄激素产生的具体作用机制现阶段仍不得而知。

2.3 17β羟基类固醇脱氢酶5(HSD17B5)

HSD17B5又称醛酮还原酶1C3(AKR1C3)，其活性与HSD17B3相似，可将雄烯二酮和雄甾二酮分别催化为睾酮和二氢睾酮。有研究发现HSD17B5与内脏脂肪积累、全身性肥胖、以及腰臀比等性状有关。在脂肪细胞诱导分化的过程中，其表达具有显著上升[17]。在脂肪细胞分化过程中，睾酮的代谢差异倍数为5倍，HSD17B5的表达差异倍数与其具有相同的趋势[23]。与此同时，HSD17B5在皮下脂肪当中也具有较高的表达量[23]。另一项研究发现，HSD17B5的表达量与脂肪细胞的大小有关，在较大细胞中表达量高，在较小脂肪细胞中表达量低[24]。众多的研究都表明，HSD17B5在脂代谢过程中具有重要的意义。以此推断HSD17B5在肥胖和脂代谢疾病当中具有潜在价值。

3 3α羟基类固醇脱氢酶(3α-HSD)

3α-HSD是睾酮和二氢睾酮循环代谢中的重要代谢酶，其在肥胖男性皮下脂肪中能够降低二氢睾酮的代谢水平，这些结果也得到了其他研究的证实[25-26]。试验研究发现，3α-HSD在不同性别的脂肪组织当中将高活性的DHT催化为低活性雄激素代谢物[27]。3α-HSD在皮下脂肪中的活性要高于网膜脂肪，这提示了该酶的作用具有时空特异，更重要的，利用CT扫描结果显示雄激素失活率与体脂沉积的参数呈现很强的相关性，包括肥胖水平、体重指数、脂肪细胞体积和皮下脂肪分布等。后续试验发现在脂肪细胞分化过程中，雄激素失活率与3α-HSDmRNA的表达量有着很强的关联性[17]。

4 3β羟基类固醇脱氢酶(3β-HSD)

3β-HSD负责催化活性较弱的雄激素成为睾酮，其在皮下脂肪当中的表达量高于网膜脂肪。多囊卵巢综合征患者皮下脂肪中的表达量也高于对照组，说明该酶可能是通过控制雄激素合成行使其功能[28]。在高脂诱导肥胖的小鼠当中，其内脏脂肪组织中3β-HSD的表达量下降，进一步提示雄激素减少是造成肥胖的重要因素[29]。有研究发现，脱氢表雄酮和睾酮均能抑制3T3-L1细胞分化，添加雄激素受体抑制剂氟他胺处理后，脱氢表雄酮和睾酮对脂肪细胞分化的抑制作用都得到解除，因仅有睾酮和二氢睾酮能够与雄激素受体相结合激活转录反应，说明脂肪细胞当中的脱氢表雄酮经过3β-HSD催化形成睾酮进而发挥其生物学功能[30]。除了对雄激素的代谢作用外，3β-HSD还能够催化部分雌激素的代谢[30]。但总体来说，3β-HSD的活性在脂肪组织类固醇稳态中的具体作用还有待正式确定。

5 5α还原酶(5α-reductases)

5α-还原酶在机体内可将睾酮不可逆地还原成活性更强的二氢睾酮。依赖NADPH为供氢体，睾酮是体内睾丸合成和分泌的最主要的雄性激素。睾酮和二氢睾酮的区别不仅仅是活性差异，虽然二者都能够同雄激素受体相结合，但后续产生的生物学效应途径却存在较大的不同，其具体机制仍有待阐明。5α还原酶拥有3种同工酶，分别由SRD5A1，SRD5A2和SRD5A3 3个基因所编码[31]。有研究表明，小鼠皮下注射SRD5A1抑制剂能够显著下调棕色脂肪中二氢睾酮的表达，适当增加有氧运动能够使这种效应得到提升[32]。5α还原酶的作用机制可能不仅仅局限于睾酮和二氢睾酮的转化，同时还可以调控其他雄激素之间的代谢，但其具体机制尚未可知[4]。研究发现，在人类腹部脂肪培养过程中，存在SRD5A1和SRD5A3的表达，其中SRD5A3为主要形式，且二者通过影响脂肪细胞分化过程中DHT与4-dione的合成从而控制脂质积累[16，33]。体内研究也证实了SRD5A3是人腹部脂肪中的主要5α还原酶活性形式而非SRD5A1，但在脂肪分化过程中，SRD5A1和SRD5A3的表达量没有显著的变化[16]。Blouin等[34]的研究也证实了SRD5A1基因并未在内脏脂肪和皮下脂肪来源的脂肪细胞分化过程中存在差异。唯一具有正面验证作用的是在部分研究中发现5α还原酶活性和SRD5A1基因mRNA 的表达量均与人的体重身高比存在相关性[22，35]。通过以上研究发现，5α还原酶的作用方式并非直接作用于脂肪分化过程中的脂代谢过程，而是通过其他途径影响脂代谢。众多研究发现，在脂肪组织中起重要作用的5α还原酶是SRD5A3基因，SRD5A2基因在多种来源的脂肪组织中均未表达，这与其他组织中关于5α还原酶的报道形成了较大的差异，说明5α还原酶具有极强的时空特异性和组织特异性，其作用机制仍需进一步研究。

6 芳香化酶(Aromatase)

芳香化酶是机体内负责将雄激素转化为雌激素过程中末端酶的限速酶，是细胞色素P450家族的一种，是CPY19基因编码产物，也是该家族中唯一由单基因编码的酶。芳香化酶主要集中在细胞的内质网上[36-37]。已有研究证明，CPY19在脂肪组织中表达并合成具有活性的芳香化酶，同时，芳香化酶也分布在乳腺、胎盘、卵巢、肾上腺、睾丸和脑组织。芳香化酶的主要功能是将体内的睾酮和雄烯二酮转化为雌酮和雌二醇。机体中，雌酮活性很弱，需将其进一步催化为雌二醇行使功能。有研究表明，绝经后肥胖女性皮下和网膜脂肪组织芳香化酶的表达水平上升，说明其与腹脂沉积具有一定的相关性[37]。众多关于芳香化酶代谢试验表明，其基因失活与脂质代谢之间具有之间作用，是肝脏脂肪变性的一个关键因素[38]。有研究发现，在皮下脂肪和腹腔脂肪来源的前体脂肪的诱导分化过程中，芳香化酶的表达水平得到了显著的提升，证明芳香化酶可能参与脂肪细胞的发育调控相关过程[17]。脂肪组织当中，由于芳香化酶表达上调导致其雌激素水平上调将增加女性绝经后患癌症的风险，提示芳香化酶抑制剂是乳腺癌基因治疗的一个可行方案[39]。

7 其他雄激素代谢酶

7.1 类固醇硫酸酯酶(Steroid sulfatase)

类固醇硫酸酯酶(Steroid sulfatase)能够将含硫雄激素与雌激素通过脱硫作用生成活性类固醇激素[40-41]。但是研究者现阶段对这个作用的必要性及其在脂肪代谢当中是否存在这一现象并没有得到确认。在循环系统当中存在着众多的硫化类固醇激素，研究者猜测这些硫化类固醇激素能够作为脂肪组织摄取类固醇激素的来源，所以在这个过程中类固醇硫酸酯酶表达是一个必不可少的条件[34]。有研究者在对恒河猴肠系膜脂肪的研究当中检测到了这种酶的活性，印证了上述观点[42]。后来，研究者又在不同性别的人皮下脂肪当中鉴定到了类固醇硫酸酯酶mRNA和蛋白的表达[43]。同时，研究者发现在脂肪细胞分化的过程当中，类固醇激素的表达量有了很大的提升[17]。在不同动物组织器官上的大量研究发现类固醇硫酸酯酶能够将机体内大量游离的硫化类固醇激素脱硫形成细胞代谢所需形式，这也证明了高水平的机体硫化类固醇激素和患者的肥胖具有直接的联系[43-44]。

7.2 类固醇合成快速调节蛋白(StAR)

类固醇合成快速调节蛋白(StAR)能够充当将胆固醇由线粒体的外膜向内膜转运的桥梁，广泛参与类固醇激素代谢[45-46]。其相关研究主要集中在雌性动物，与孕酮合成有着极为密切的联系，但同时不可忽视其在雄激素代谢当中的作用[47]。大量研究表明，类固醇合成快速调节蛋白与胰岛素等脂代谢因子之间存在着极为密切的联系，但其在脂肪组织中对雄激素代谢的调控作用尚不得而知[48]。

8 小 结

脂肪积累存在明显的性别差异，在牛不同性别不同部位脂肪组织芯片研究当中对脂肪沉积的性别差异有了较为深入的发掘[49]。由此可见，类固醇激素在脂肪分布与脂质代谢的过程中具有十分重要的作用。虽然进行了大量的研究，但部分结果仍然存在很大争议，甚至在类固醇激素对脂肪代谢的作用定性上仍有较大分歧[3,50]。有些研究者认为类固醇激素能够直接作用于脂代谢过程进而产生机体脂肪分布和沉积的差异；而有些研究则发现，类固醇激素并非直接参与脂代谢调控过程，而是通过影响脂肪细胞炎症发生等形式从侧面影响脂肪代谢[5,51]。在此之后，众多研究发现类固醇激素具有极强的时空特异性[3]。由此可见类固醇激素代谢应当具有十分复杂的代谢机制，代谢酶的时空特异性激活对类固醇激素作用的性别差异具有极其重要的作用。正是通过多种代谢酶对雄激素活性的调节控制，才产生了雄激素代谢过程中功能的复杂性。基于上述研究现状，本文从激素代谢的途径出发，沿类固醇激素代谢的途径，对过程中关键代谢酶进行详尽综述，试图梳理出雄激素在脂肪细胞中的代谢机制，进一步解析其作用的复杂性原因，为今后动物体脂沉积和人类脂肪代谢相关疾病的研究提供一定的科学依据。