Rh-EPO 治疗急性缺血性脑梗死临床疗效及对血清HIF-1α的影响

刘 超，陈灵芝，王会娜，刘俊鹤，王丛萌，石秋艳

（廊坊市第四人民医院，廊坊 065700）

急性缺血性脑梗死是一种突发性的缺血性神经损伤，可能造成局灶性脑缺血并伴有永久性脑梗死，占全部脑卒中的60%～80%［1］。该病起病急，致死率及致残率高，治疗难度大［2］，尽快改善患者脑缺血区的血液循环、促进神经功能恢复，对患者预后发挥重要作用［3］。天然促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是一种酸性糖蛋白，是促进骨髓造血系统使得红系母细胞进行增殖、分化、成熟的造血因子［4］。而重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin，Rh-EPO）与EPO 生物学作用基本一致，能够通过受损血脑屏障改善神经元损伤，对脑梗死等有良好的治疗效果［5］。本研究采用Rh-EPO 治疗急性缺血性脑梗死患者，取得一定效果，报告如下。

1 一般资料

1.1 资料与方法选取2019 年2 月～2019 年8 月来我院就诊的急性缺血性脑梗死患者200 例，随机分成对照组和观察组，各100 例。对照组男59 例，女41 例；年龄51～71 岁，平均年龄（58.36±7.23）岁；根据美国国立卫生研究院卒中量表［6］（NationalInstitutes of Health Stroke Scale，NIHSS）轻度41 例，中度38 例，重度21 例。观察组男60 例，女40 例；年龄52～73 岁，平均年龄（59.01±7.12）岁；轻度40 例，中度39 例，重度21 例。两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入标准①符合急性缺血性脑梗死［7］诊断标准，且均通过颅脑CT 或MRI 证实；②发病48 小时内入院患者；③意识清楚；④所有患者均知情并同意参与本研究；⑤本研究经医学伦理委员会同意。

1.3 排除标准①有缺血性或出血性脑梗死病史患者；②伴发严重的心、肝、肾疾病及恶性肿瘤患者；③伴发免疫性疾病、血液系统疾病患者；④发病前1 个月服用影响免疫功能药物；⑤伴有脑外伤患者；⑥有意识障碍患者。

1.4 治疗方法对照组采取常规治疗：维持患者呼吸功能，采用阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078），每次100mg，一日一次；血塞通（南白药集团文山七花有限责任公司，国药准字Z53020833），一次0.1g，一日3 次。观察组在对照组基础上，采用Rh-EPO（成都地奥九泓制药厂，国药准字S20020060）治疗，3000IU/次，每周3 次，两组均治疗2w。

1.5 观察指标（1）两组治疗前后NIHSS 评分比较：治疗前后，采用NIHSS 评分对两组患者进行神经功能评分，评分为0～45 分，评分越高，损伤越严重。（2）两组治疗后临床疗效［8］比较：治愈：与治疗前相比，治疗后NIHSS 评分降低程度在90%以上。显效：与治疗前相比，治疗后NIHSS 评分降低程度在50%～89%范围之内。有效：与治疗前相比，治疗后NIHSS 评分降低程度在15%～49%范围之内。无效：与治疗前相比，治疗后NIHSS 评分下降程度小于49%。总有效率=治愈率+显效率+有效率。（3）两组治疗前后缺氧诱导因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）以及炎症因子水平比较：治疗前后，采集两组患者静脉血5ml，离心10min，收集上层血清，采用ELISA 试剂盒检测HIF-1α、HGF、血清肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），白介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，ELISA 试剂盒购于上海酶联生物有限公司。（3）两组患者不良反应比较：记录治疗期间两组患者不良反应情况。

1.6 统计学方法采用SPSS 17.0 统计学软件，计量资料以mean±SD 表示，采用t 检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组NIHSS 评分比较治疗后，两组NIHSS 评分均较治疗前降低，且观察组低于对照组（P＜0.05），结果见表1。

表1 两组NIHSS评分比较（分）

2.2 两组临床疗效比较治疗后，观察组的总有效率为71.00%，高于对照组的57.00%（P＜0.05），结果见表2。

表2 两组临床疗效比较（n，%）

2.3 两组HIF-1α、HGF 比较治疗后，两组HIF-1α、HGF 均较治疗前下降，且观察组低于对照组（P＜0.05），结果见表3。

表3 两组HIF-1α、HGF比较

2.4 两组炎症因子比较治疗后，两组TNF-α、IL-6均较治疗前下降，且观察组低于对照组（P＜0.05），结果见表4。

表4 两组炎症因子水平比较

2.5 两组不良反应情况治疗期间，两组不良反应无明显差异（P＞0.05），结果见表5。

表5 两组不良情况比较（n，%）

3 讨论

急性缺血性脑梗死是心血管内科常见疾病，主要因脑供血血管闭塞、狭窄等造成脑组织缺血缺氧性坏死而导致［9］。发病后易并发吞咽障碍，认知障碍和“三偏征”（偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍）等后遗症［10］，因而需要对其进行有效治疗。EPO 是由肾脏和胚胎肝脏产生的一种糖蛋白，能够减轻脑水肿、抗神经细胞凋亡、抗氧化、抗炎性反应，改善脑缺血周围组织氧供［11］；而Rh-EPO 与EPO 具有同样生物学作用，能够有效减轻缺血缺氧性脑损伤。急性缺血性脑梗死，人体自身虽能产生EPO，但短时间内产生的量可能不够或合成EPO潜伏期长，而给予Rh-EPO 可增加其对神经的保护。杨飞云等［12］研究表明Rh-EPO 减轻ACI 患者的炎症反应，改善患者的临床症状、神经功能及生活质量。而本研究中，治疗后，观察组NIHSS 评分低于对照组，观察组的总有效率为71.00%，高于对照组的57.00%，说明Rh-EPO 能有效改善患者神经功能。原因在于Rh-EPO可有效调节红细胞及相关蛋白生成，提高血液的携氧功能，能够促进脑梗死后缺血损伤的血流重建，很好地保护了患者的神经功能，有效缓解了脑损伤程度［13］。

HIF-1α是被低氧激活的核转录因子，作为调节氧稳态的核心转录因子，广泛的表达于哺乳动物的各种组织细胞，作用涉及到炎症、血管生长、血管收缩、骨髓造血等，通过调节其靶基因的表达促进或者抑制细胞凋亡［14］。蒋瑞冲等［15］研究表明血清HIF-1α水平在脑卒中发生后24h 即可见升高，之后持续维持在较高状态，且血清HIF-1α水平与梗死体积呈正相关，提示HIF-1α可能在脑卒中后的早期神经功能损伤中起到一定作用。HGF 是一种特异性血管新生因子，能够有效扩张血管平滑肌、减少毛细血管内皮细胞凋亡，减轻缺血损伤而保护神经细胞［16］。治疗后，两组HIF-1α、HGF 均较治疗前下降，且观察组低于对照组，说明Rh-EPO 可有效改善患者早期神经功能损伤。Rh-EPO 能够与与邻近神经元、星型胶质细胞、内皮细胞以及小胶质细胞上其特异性受体EPOR 结合，形成二聚体，起到保护神经作用，同时对缺血造成的内皮细胞和胶质细胞的损害可起到持续诱导修复的作用，从而有效改善患者早期神经功能损伤［17］。

众所周知，缺血性脑卒中的基本机制是动脉粥样硬化，而炎症机制在动脉粥样硬化的发生和发展、斑块的破裂、血栓的形成以及脑卒中发挥着重要作用［18］。中枢神经系统中的TNF-α主要由小胶质细胞及星形胶质细胞合成，由于其可活化白细胞并介导IL-1、IL-6 等多种炎性介质的释放，因此在激发炎症的级联反应中起核心作用［19］。来小音等［20］研究发现TNF-α、IL-6参与了脑梗死血液高凝状态的形成，TNF-α与血凝块的硬度相关，可能是促进脑梗死患者血栓形成的重要因素。李菊琴等［21］采用丹红注射液联合曲克芦丁治疗急性脑梗死的临床疗效较好，能够改善患者hs-CRP、TNF-α和IL-6 水平和患者凝血功能，并改善患者神经功能。本研究中治疗后，两组TNF-α、IL-6 均较治疗前下降，且观察组低于对照组，说明Rh-EPO 能有效改善患者炎症因子水平。Rh-EPO 可增加脑内谷胱甘肽氧化物酶的活性以减轻神经细胞的氧化应激损伤［22］，并发挥局部抗炎作用。治疗期间，两组不良反应均较低且无明显差异，说明Rh-EPO 具有一定安全性。

综上，Rh-EPO 治疗急性缺血性脑梗死患者能有效改善患者神经功能损伤，有效抵抗炎症，且具有一定安全性。