需强调重型脑外伤病人的年龄和病程分层治疗

江荣才

人类医学进入到21世纪，疾病与基因、蛋白的关系以及后两者的调控规律被越来越清晰地揭示出来，且不断开发出相应的调控手段，在此基础上，2016年美国提出了主要针对肿瘤的“精准医疗计划”。因其计划庞大且愿景良好，迅速引起世界各国重视，我国也立即推出相似计划并拓展到了医学各个专业领域。但与肿瘤预后更多受遗传背景和表观遗传因素影响不同，创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)的预后则主要受病人的受伤机制、年龄、基础状况以及救治行为是否规范、是否及时和救治条件是否先进等影响。针对TBI受伤机制研究的主要目的之一是开发可以实施精准治疗TBI的药物或手段，可惜近50年来，并无公认有效的TBI治疗药物或设备诞生。而影响TBI预后的其他因素如规范的救治行为、及时全面的救治以及先进的救治设备等进步巨大，我国重型TBI的死亡率已经降到27%左右[1]。但是，影响TBI预后的病人本身因素如年龄和所处病程则少见有相关论著发表，未受到学界重视。实际上，社会变迁正使脑外伤的发病年龄愈趋老龄化,而医疗条件的改善，正在使多数TBI病人能够在发病的急性期住院，从而拥有一个完整的急性亚急性和慢性诊疗过程。因此，重视年龄和病程两个因素对TBI预后的影响，并因此实施分层治疗，实属必要，还可能进一步改善病人的预后。

TBI病人的年龄与其预后关系密切，而这个结论的得出，是有其生理解剖基础的。2018年，美国学者Alvarez-Buylla和中国科学院上海分院的学者杨志刚等合作，以特异抗体标记来自人脑组织切片以显示脑部新生神经元，结果揭示，人脑部新生神经元主要出现胚胎期，在14周左右其数量达到顶峰，在22周左右开始消退，到了7岁左右，就基本不再产生新的神经元了[2]。紧接着有其他学者发表论著提出,在老年人海马组织中也检测到大量年轻神经元，因此反对Alvarez-Buylla的说法，认为人类神经元形成贯穿胚胎期直到老年，并没有因年龄增大而中止[3]。尽管如此，年龄越大，脑组织中的新生神经元越少已几乎是共识。而决定TBI预后的因素很多，还掺杂了众多的社会经济因素，但是对于以脑组织破坏为特征的TBI而言，新生神经元的年龄界限，在很大程度上决定着TBI脑组织的康复程度，老年TBI病人因其脑组织本身所含的新生神经元少，其恢复就更加困难。而社会老年化正在包括我国在内的许多国家迅速发生。这已经开始影响TBI的发生与预后。例如，芬兰统计全国的TBI数据发现，2004～2014年这10年间，因TBI住院的老年病人(年龄>70岁)正以每年2.9%的比例增长[4]。我们所在的NICU每天病人的平均年龄均在60岁以上，充分认识老年病人与青壮年病人的神经解剖及生理病理条件的不同，对TBI病人展开年龄分层治疗殊属必要。众所周知，青壮年的脑组织通常饱满，而老年人则多数有脑组织的自然萎缩，蛛网膜腔隙较宽和潜在的颅内腔隙增大的表现。青壮年多数心肺功能良好，基础病如糖尿病、缺血性脑疾病及心肌缺血等疾病发生率较低，而老年人则基础病较多，多数心肺功能受限。认识到这些特点，治疗中对于液体总量、脱水药的应用、手术指征的把握(如同样是30 ml血肿，在青壮年病人可能已经导致严重颅内高压,需要立即手术,而在老年病人则可能颅内压不高，症状较轻，无需手术),抗生素的选择,营养的供给以及病情严重时决策是否放弃治疗等决策就会从容得多。同样，对于儿童病人，也存在与老年病人和青壮年病人不同的颅脑结构特征，应该采取适合儿童TBI病人生理病理特点以及儿童家属背景情况的治疗方法：如婴幼儿存在囟门，对于颅内占位引起的病理性反应较迟钝，但可能首先出现头颅大小形态的异常；儿童脑组织饱满，含水分多，很小的占位可能就导致中线偏移；且儿童神经再生能力强，家属普遍重视儿童TBI的诊疗，不宜过早对重型TBI儿童病人放弃治疗。可见，年龄分层的概念不仅具有生理病理学基础，还有社会经济意义。当下中国，多数家庭均只有独生子女，但是社会已经步入老龄化，而且社会更加文明，民众对无药可治的重病人实施安乐死的接受度越来越高[5]。因重型TBI导致植物人，对这些苏醒希望渺茫的病人是否可以采取放弃治疗的决策，虽然目前没有官方答案，但是，已经有越来越多的病人表示能够接受安乐死，社会上默认接受公开讨论安乐死[6]。而综合多篇文献的调查结果发现，影响中国人家属是否放弃治疗的主要因素之一为年龄，年龄越大且病情严重不可恢复者，越容易被家属选择放弃治疗[7-8]。因此，年龄分层概念的提出，不仅影响重型TBI病人的手术和诊疗决策、围手术期的治疗策略，还可能影响重型出血性TBI病人的转归，具有现实意义。

TBI的病情轻重分级久已有之，按照病情轻重治疗TBI已经深入人心。但是TBI的病程变化与诊疗关系研究则受到一定程度的忽视。我们检索文献确定，目前还没有检索到专门论述TBI病程分层治疗的论著。关于TBI后脑组织的病理生理变化的描述多数都集中在急性期。而TBI后，按照时间顺序，脑组织会经历什么样的变化？有研究表明，TBI发生后，受外伤打击的脑组织开始碎裂、毛细血管出血、短时间内小分子的细胞因子趋化因子就会大量向损伤灶浸润，激活损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns,DAMPs)，而此时物理损伤导致的组织破坏和血管出血可能还在继续，此过程的发生只需要几分钟到12小时；而后，小胶质细胞和胶质细胞激活，单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和淋巴细胞等获得脑源性抗原后进一步向损伤灶集聚，炎性细胞因子大量分泌，自然杀伤细胞吞噬坏死组织碎片，免疫炎性逐步开始达到顶峰，脑组织表现为水肿，颅内高压。此病程从伤后1天开始，3天达到顶峰，并可持续到10天之后。在此过程中，脑组织的原发性破坏和血管出血已经基本停止，但是如果损伤加重，可能会再次导致组织因缺血或出血破碎受损[9]。如果按病程划分，大致可把这些过程分为TBI的超急性期(伤后数分钟到12小时左右)，急性期(伤后1天到3天)和亚急性期(伤后3天到10～14天左右)，而多数病人到14天后即开始进入慢性期。2020年Rubiano等[10]撰写的“哥伦比亚TBI管理共识委员会关于院前、急诊科、外科和重症监护室的TBI管理推荐意见：分层治疗程序”一文则结合TBI病程规律，TBI病人所处急诊室和医院神经外科、神经影像学以及ICU条件等用13个问题，对中重型TBI的管理意见进行了分层推荐。结合国外的理论描述，我们在临床实践中，针对超急性、急性和亚急性期TBI病程中的病理生理学变化特点，提出了将重型出血性TBI划分为4期并分层救治的观点(当然，不同病人情况不同，以TBI后时间划分病程的方法不能机械遵守，还需要结合病人影像学和临床症状体征来区分轻重缓急)：

1.超急性期:伤后数分钟到12小时左右，此期应注意维持ABC(气道、呼吸和循环)稳定并注意再出血、外伤后癫痫、急性应激性消化道出血等问题。此期是决策病人是否应该进行手术的关键期，因为出血可能在持续，而及时的外科手术干预则可能让病人止损获益；此时脑水肿刚刚开始，远没有到高峰，及时的开颅手术去骨瓣可以避免后期脑水肿加重对脑干的压迫。如果此时当决断而不决断，尤其是具有明确外科手术指征，却因种种原因不实施外科干预，而完全以提高血浆渗透压或渗透性脱水方法来控制颅内压增高，则可能错失最佳救治期；当然，此时还应该结合年龄分层，如高龄TBI病人，其急性脑组织损伤所引起的占位可能并不至于引起脑疝，权衡利弊，在保证病人安全前提下，可以实施以降低颅内压为主的非手术疗法；按此原则，在超急性期应维持生命，决策要不要急性复苏、形成人工气道和应用呼吸机维持呼吸、建立液体通道和决策是否急诊实施开颅术以干预颅内压等，此期堪称救命期；

2.急性期:伤后1～3天左右：此期应注重脑水肿和颅高压控制以维持良好的颅内灌注压，开始早期肠内营养以预防病人肠道微生物屏障破坏和肠道菌群易位(肠道是人体最大的细菌储存器官)，为防控亚急性期细菌性感染打下基础和为过度到亚急性期做基础准备，此期堪称续命期；

3.亚急性期:伤后3～14天左右,是在度过超急性期和急性期基础上，进一步维持良好的脑灌注压，严防TBI相关并发症。在注重维持颅内灌注压同时，要关注TBI相关并发症如细菌性肺炎、颅内感染、血栓形成、继发性癫痫以及营养等，做好体位引流，气道管理，防血栓治疗以及决断抗癫痫药的开始或停止，积极补充能量，降低全身代谢。尽力使病人逐步进入病情稳定的慢性期，以做好促醒准备，此期堪称神经修复再生准备期。

4.慢性期:伤后14天以后,则应以治愈并发症和积极促醒为主要目的，此期为神经修复再生期。

此病程分层思想可以指示TBI治疗和监护的重点方向。例如，对一个重型出血性TBI的病人(GCS≤8分)刚入医院急诊室，属于超急性期入院。需立即复苏和保持气道和周围循环通畅。紧接其后做神经影像学检查，提示病人脑挫裂伤明确，有占位效应，颅内高压症状体征明显，而且病人病情在逐步加重，没有明确手术禁忌证。然后选择急诊开颅手术，术中实施颅内压监护和/或脑氧监护，根据术前术中颅内压情况以及病人术前表现，决策是否去骨瓣减压；而如果在超急性期只是关注颅内压升高，却忽视原发损伤导致的出血性破化还在继续，放弃外科干预，仅仅应用渗透性脱水治疗等经典降低颅内压法以维持脑灌注压，或者仅按照隆德概念方法通过减少代谢、控制颅内毛细血管的渗透压和静水压以提高血浆胶体渗透压等方法维持脑灌注压和脑血容量，则可能会错失抢救时机，导致病人预后不良。在急性期则要关注继发性脑损伤导致的脑水肿、颅内灌注压不足的问题，可在颅内压和/或脑氧监测指导下，实施维持脑灌注压、脑血容量在正常范围或者降低颅内压的渗透性脱水治疗，完全可以多手段综合应用，密切监测心肺功能、凝血机制，规范气道管理和能量代谢管理。在亚急性期，则除了继续综合多手段维持脑灌注压、预防和治疗TBI相关并发症、病人本身基础病外，还积极提供支持治疗，需关注神志变化，以准确判断病人是否存在意识转归，为后续的促醒做好准备。这也是为什么在实际工作中，我们特别主张将病人家属最关注的“病人可不可能苏醒”这个预后判断延后到亚急性期或者慢性期之初。此时病人情况趋于稳定，适合做脑死亡判断、脑电图检查和脑血流检查，综合神经症状与体征及神经功能检查、影像学检查，可以明显减少对病人预后的判断失误。而如果能进一步结合病人的年龄分层、家庭社会环境，还可以帮助医生和病人家属做更合理的选择，减少对病人的误诊和误放弃，这在医疗纠纷增多、强调病人利益最大化的当下，具有现实意义。

总之，强调重型TBI尤其是出血性TBI的年龄分层和病程分层，是我们在TBI救治中的实践经验总结，可提高救治效率，受到很多病人家属的欢迎。在此做评述是希望引起学界重视并将此理念推广应用到临床实践中，为广大病人解决实际问题。